妇产科在线APP下载
引言
下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴在生殖发育中发挥着不可或缺的作用，而促卵泡激素（FSH）和促黄体生成素（LH）作为垂体前叶分泌的促性腺激素（Gn）[1]，是影响辅助生殖技术（ART）成功率的重要因素。本期特邀南京市妇幼保健院凌秀凤教授，深入解读FSH和LH的生理作用、缺乏人群及精准诊疗策略。
△点击观看视频
一、FSH和LH的生理作用：
协同促进卵泡发育成熟
FSH和LH是下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的关键激素，调控人体生殖过程，FSH促进卵泡发育、雌激素合成及子宫内膜增殖；LH则调控配子生成与雄激素合成，并通过相关激酶和磷酸化蛋白激酶B（AKT）传递信号促进细胞增殖与抗凋亡[2]。
1、FSH和LH在卵泡生长发育及成熟排卵中发挥协同作用，且LH在早卵泡期已发挥作用
“两细胞两促性腺激素理论”提出，FSH与LH分别通过刺激卵巢的两大功能细胞（颗粒细胞与卵泡膜细胞）发挥关键调控作用[3]。FSH在早卵泡期募集窦状卵泡，早期窦状卵泡之后的发育依赖于FSH，并参与调节优势卵泡的选择，诱导LH受体表达；而LH则在卵泡期为雌激素（E₂）合成提供底物，排卵前形成LH峰触发卵母细胞最终成熟与排卵[4]。虽然FSH可以独立启动卵泡生长，但LH活性的缺失可能导致卵泡发育不良[3,5]。
早卵泡期：卵泡膜细胞和颗粒细胞在早卵泡期已有黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）表达，LH在卵泡发育早期已发挥作用[6,7]。LH促进雄激素生成[2]，雄激素诱导颗粒细胞FSH受体表达，FSH与LH发挥协同作用提高卵巢反应性[8]。
中晚卵泡期：①LH通过AKT、细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）信号通路促进颗粒细胞增殖/抗凋亡；②卵泡膜细胞上LHCGR表达增加，LH刺激卵泡膜细胞产生充足的雄激素底物，扩散进入相邻的颗粒细胞，进一步促进颗粒细胞中E₂的合成[2]。
体外研究证实，在次优反应组和低反应组中，r-hFSH+r-hLH联用较单用r-hFSH可产生更高的cAMP斜率[9]，且FSH与LH并非简单相加，LH可能通过pERK₁/₂和pAKT等信号通路串联放大FSH作用[10]。FSH和LH的协同作用在受体水平上更为显著：FSH受体与LH受体可形成同源二聚体或异二聚体，这解释了中晚卵泡期低LH水平下，FSH也足以促进卵泡生长的现象；而随着LH水平升高，二者受体的异聚体可进一步促进排卵和黄素化所需的LH介导途径[3]。
2、LH和hCG作用于LHCGR后激活不同信号通路：LH偏向促增殖/抗凋亡，hCG偏向促类固醇合成
LH与hCG共同作用于LHCGR[11]。在FSH存在的情况下，LH和hCG的作用模式不同：LH+FSH激活ERK和AKT信号通路，发挥增殖和抗凋亡作用；hCG+FSH激活cAMP/PKA信号通路，促进类固醇合成，但可能诱导凋亡[12]。体外研究显示，LH增加颗粒细胞抗凋亡基因XIAP表达，而hCG增加促凋亡基因TP53和CASP3表达[12]。此外，LH有助于维持卵泡颗粒细胞良好的组织学形态和线粒体功能[13]。
二、FSH和LH缺乏人群的识别
FSH和LH缺乏是指由于多种内外因素导致的促性腺激素生成或作用减少，在促排卵中表现为卵巢反应性下降[3]。从1946年卡尔曼综合征的发现至今[14]，学界对FSH和LH缺乏的认识已从先天性扩展至获得性病因，包括功能性[年龄相关促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲受损]、器质性（肿瘤、放疗等）、医源性（GnRH类似物）[3]。
1、高育龄女性
年龄是FSH和LH缺乏的重要获得性因素[3]。
FSH糖型转变：随年龄增长，FSH从低糖基化的FSH21。（相对高受体亲和力、高生物活性）向完全糖基化的FSH24。转变，后者受体亲和力与生物活性降低[3,15]，在促进颗粒细胞增殖和改善卵泡生长参数方面不及FSH21 [16]。
LH唾液酸化水平升高与LH受体下降：LH唾液酸化水平随年龄增长而升高，影响激素活性[17]；且观察性研究显示，功能性LH受体数量随年龄增长而下降[18]。
国内外共识明确指出：高育龄女性，尤其GnRH类似物降调节治疗后，普遍存在FSH和LH缺乏[19-21]。
2、卵巢反应不佳女性
卵巢反应不佳人群通常指年轻且卵巢储备正常，但对Gn刺激反应低于预期的患者[22]。部分患者存在FSH/LH受体基因多态性等[23,24]。国际共识将卵巢反应不佳对应于POSEIDON分组中的1组和2组，其特征是尽管AMH/AFC正常，但出现非预期的获卵数减少（1a/2a组≤3个，1b/2b组4~9个[22,25]。促排卵中识别标准：刺激第6~8日无直径>10 mm卵泡；刺激第6日E2<658.8~732.0 pmol/L；卵泡发育缓慢，直径增长由1~2 mm/d减缓至3天内增长<2 mm[26]。
三、FSH和LH缺乏人群的控制性促排卵（COS）策略
FSH和LH缺乏人群COS策略：以提升累积活产率（CLBR）、缩短达活产时间（TTLB）为核心，在安全前提下尽快帮助患者获得单胎、足月、健康活产[27]。
1、COS方案选择
基于回顾性队列研究及多中心随机对照试验研究结果，拮抗剂方案在累积活产率和达活产时间方面优于PPOS、微刺激及双刺激方案。
vs. PPOS方案：回顾性队列研究显示，拮抗剂方案组CLBR更高（36.0% vs. 32.2%；RR=1.12，95%CI=1.01~1.24，P=0.03），TTLB更短（9.3个月 vs. 12.4个月；P<0.01）[28]。
vs. 微刺激方案：回顾性单中心队列研究显示，拮抗剂方案组CLBR更高（12.92% vs. 7.22%；P=0.012），TTLB更短（9.0个月 vs. 11.0个月；P=0.014）[29]。
vs. 双刺激方案：多中心随机对照试验显示，拮抗剂方案组CLBR有升高趋势（34.1% vs. 17.9%），达妊娠时间（TTP）有缩短趋势（1.7个月 vs. 3.0个月）[30]。
2、Gn启动剂量
结合指南共识，Gn启动剂量应结合AFC、AMH、年龄及前一周期Gn剂量和获卵数综合评估[31,32]。国内外指南共识推荐：≥35岁应用225~300 IU/d启动；卵巢低储备/反应人群应用225~300 IU/d启动；卵巢低反应人群拮抗剂方案下应用150~300 IU/d启动[31-33]。
3、Gn药物选择：FSH+LH联合治疗
《IVF成功定义——基于Delphi法的中国专家意见》：≥35岁人群、前一周期低反应人群、对FSH单药治疗反应不佳人群、LH过度抑制人群存在FSH和LH的生成或作用受损，影响卵泡生长、成熟和排卵，推荐应用FSH联合LH方案[27]。且相较于尿源性Gn，重组Gn高度纯化，不受蛋白质污染，具有稳定的批次间一致性，能够保证治疗给药的精确性。多项临床研究显示，相较r-hFSH单药或hMG，r-hFSH+r-hLH治疗可改善FSH和LH缺乏人群的促排卵和临床结局[34-43]。
4、治疗时机：尽早启动
Alviggi C等人于2025年发表的综述指出：对于FSH和LH缺乏人群，如高育龄、卵巢反应不佳、POR和低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）人群，应从COS D1启动r-hFSH+r-hLH联合治疗[44]。
一项开放标签、随机、多中心、Ⅲ期临床研究显示，相较于D6启动联合治疗组，D1启动r-hFSH+r-hLH联合治疗组的种植率更高（24.7% vs. 13.3%；P<0.05），每启动周期临床妊娠率更高（31.6% vs. 17.2%；P<0.05），每移植胚胎临床妊娠率更高（34.4% vs. 18.9%；P<0.05）[45]。
一项回顾性研究显示，相较于未启动组和D6~8启动组，D1启动r-hFSH+r-hLH联合治疗组的种植率更高（45.3% vs. 35.1% vs. 32.6%；P=0.036），临床妊娠率更高（52.6% vs. 41.9% vs. 37.5%；P=0.006），活产率有升高趋势（41.7% vs. 32.4% vs. 30.0%；P=0.098）[46]。
四、小结
1、FSH与LH的协同作用
FSH与LH是HPG轴的核心调控激素，在生殖过程中既相互独立又协同发挥不可替代的作用，二者功能互补，在受体与信号通路层面形成动态协同，共同保障卵泡正常发育、排卵及内分泌稳态，是维持生殖健康与生育力的关键激素。
2、FSH和LH缺乏的精准识别
高育龄：年龄是导致FSH与LH缺乏的关键因素，表现为激素向低活性亚型转变、卵巢受体与雄激素分泌下降，国内外共识明确指出其普遍存在内源性LH不足。
卵巢反应不佳：多见于年轻、卵巢储备正常但反应低于预期者，出现卵巢反应不佳的原因包括FSH和LH绝对或相对缺乏以及FSH/LH受体基因多态性等，可通过COS中卵泡生长发育慢、前次促排卵周期出现非预期的获卵数≤9或FOI≤50%等进行识别。
3、COS策略的精准赋能
FSH和LH缺乏人群的COS目标：优化卵泡输出和胚胎质量，以提升CLBR，缩短TTLB。常规方案在CLBR和TTLB方面具有优势。根据临床综合评估结果，决定Gn启动剂量、选择促排卵药物。FSH和LH缺乏亚组人群可获益于r-hFSH和r-hLH联合治疗，应及早启动。
1. Saleh AA, et al. Appl Vet Res. 2023;2:e2023017.
2. Casarini L, et al. 2018 Oct 1;39(5):549-592.
3. Bosch E, et al. Hum Reprod. 2021 May 17;36(6):1469-1480.
4. Lee EB, et al. Int J Mol Sci. 2021 Sep 26;22(19):10348.
5. Longo M, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2025 Feb 10;23(Suppl 1):22.
6. Hedayat K, et al. Chapter 4 - Regulation of the menstrual cycles. In: The Theory of Endobiogeny (2019). P69-87；
7. Yung Y, et al. Mol Hum Reprod. 2014;20(9):844-9.
8. Weil S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2951–6.
9. Sperduti S, et al. Hum Reprod.2023 Jan 5;38(1):103-112.
10. Casarini L, et al. J Assist Reprod Genet . 2022 Apr;39(4):893-904.
11. Arroyo A, et al. Reprod Sci. 2020 Jun;27(6):1223-1252.
12. Casarini L, et al. Mol Cell Endocrinol 2016;422:103–114.
13. Wan Y, et al. J Assist Reprod Genet.2021 Apr;38(4):809-824.
14. Fraietta R, et al. Clinics (Sao Paulo). 2013;68 Suppl 1(Suppl 1):81-8.
15. Lispi M, et al.Int J Mol Sci. 2023;24(10) :9020.
16. Converse A, et al. Development. 2023 Nov 15;150(22):dev202170
17. Wide L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4410-4417
18. Zumoff B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1429-30.
19. 中国ART治疗低预后人群诊疗专家组，李蓉. 中华生殖与避孕，2020，40(5)353-360.
20. Raoul Orvieto, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 May 1012675670.
21. aghar Salehpour, et al. Front Reprod Health. 2024 May 9:6:1397446.
22. Awwad J, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Dec 12;15:1506332
23. Carlo Alviggi, et al. Reprod Biol Endocrinol . 2013 Jun 1:11:51.
24. Polyzos NP, et al. Hum Reprod. 2021 May 17;36(6):1711-1721.
25. Peter Humaidan. et al. F1000Res . 2016 Dec 23:5:2911.
26. Polyzos and Sunkara. Hum Reprod. 2015;30(9):2005-8
27. IVF成功定义专家组；李蓉. 中华生殖与避孕. 2024; 44(9)887-897.
28. Chen H, et al. Fertil Steril. 2022;118(4):701-712.
29. Liu Y, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jan 14;11:605939.
30. N. Massin, et al. Hum Repro. 2023 May 2;38(5):927-937.
31. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI[J]. Hum Reprod Open, 2020, (4): 1-13.
32. 中国女医师协会生殖医学专业委员会专家共识编写组. 中华生殖与避孕杂志, 2022, 42(2): 109-116.
33. 乔杰, 等. 生殖与避孕. 2015; 35(4) 211-223.
34. Carone, et al. J Endocrinol Invest. 2012;35:996-1002
35. Huseyin K, er al. J Gynecol Obstet Hum Reprod.2019;48:833–8.
36. Conforti, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2021;19(1):91
37. Bielfeld AP, et al. RBMO VOLUME 48 ISSUE 6 2024 103725
38. Arvis P, et al. Presented at the European Society for Human Reproduction (ESHRE) 39th annual meeting on June 25–28, 2023 in Copenhagen, Denmark.Poster P-238.
39. Abstract book 2020-ESHRE-P169
40. Setti, et al. Rev Bras Ginecol Obstet. 2021;43(10):749-758.
41. Conforti A, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2019 Feb 6;17(1):18.
42. 王琳, 等. 中华生殖与避孕杂志. 2023,43(8):769-776.
43. Papaleo E, et al.Gynecol Endocrinol. 2014 Nov;30(11)813-6
44. Alviggi C, et al.Reprod Biol Endocrinol.2025 Mar 10;23(Suppl 1):38.
45. Behre HM, et al. Reprod Biomed Online. 2015 Sep;31(3):339-46.
46. 王琳, 等. 中华妇产科杂志. 2022,57(10):758-766.
专家简介
凌秀凤 教授
南京市妇幼保健院
向上滑动阅览
