抗磷脂综合征的围产期抗凝治疗

产科抗磷脂综合征（APS）与各种产科并发症有关，包括复发性流产（RSA）、早产、死产、胎死宫内、胎儿生长受限（FGR）、子痫前期（PE）等。APS引起病理妊娠的机制与其导致血管病变及形成血栓有关，血清中高滴度的抗磷脂抗体（APA）介导的血栓形成和炎症可能导致了产科并发症的发生。目前围产期APS公认的有效治疗方法即抗凝治疗，研究证明低剂量阿司匹林（LDA）和低分子肝素（LMWH）能有效改善APS妊娠结局。
 
1定义
        
APS是一种以弥漫性动静脉血栓、病理妊娠和持续APA阳性为主要特征的自身免疫性疾病，又称Hughes综合征。其诊断依据文献［1］2006年Sapporo分类标准。APA包含三种抗体：抗心磷脂抗体（ACA）、狼疮抗凝物（LA）和抗β2糖蛋白1抗体（anti-β2 GPⅠ），要求至少其中一种抗体在12周之内持续的中或高滴度阳性［2］。
        
产科抗磷脂抗体综合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）是抗磷脂抗体综合征的一种，与各种产科并发症有关，包括：（1）至少1次无法解释的大于10周以上的胎儿死亡，产前超声检查或产后检查胎儿形态正常。（2）至少1次外表正常的，由于重度子痫前期、子痫、或胎盘功能不全导致的34周之前的早产。（3）至少3次无法解释的复发性流产（小于10周），排除母体解剖、激素以及父母双方的染色体异常［3-4］。

2妊娠合并抗磷脂综合征病理生理
        
妊娠合并APS妇女的机体处于血栓前状态（PTS），其凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍，机体呈持续高凝状态，选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成，微循环障碍，引起胎盘灌注量的下降，进而引起胎盘组织缺血性损害，导致绒毛梗死及蜕膜血管纤维素样坏死，阻碍胎儿和母体间的物质交换，从而促使流产、早产、FGR、PE等一系列病理妊娠的发生［5］。
 
3妊娠合并抗磷脂综合征发病机制及临床表现
        
妊娠期APS的临床表现包括RSA、早产、死产、死胎、FGR、子痫前期（PE）、胎儿窘迫、胎盘早剥等，在APS孕妇中发生率为10%~20%［4-6］。
        
目前证据显示，APS引起病理妊娠的机制与其导致血管病变及血栓形成有关［7］。血清中高滴度的APA介导的血栓形成和炎症可能促使了产科并发症的发生。既往有血栓栓塞史APA阳性患者，妊娠后流产及血栓栓塞复发风险增加。RSA患者APA检出率为26.4%，9.6%的妇女存在持续的LA阳性，3.3%和2.2%的妇女存在ACA IgG和IgM［8］。中等到高度升高的APA水平还与PE（特别是早发型子痫前期）、FGR、早产发生风险增加有关［6］。在曾经患PE或FGR的患者中，APA升高的达50%，而正常孕妇仅升高7%［4］。LA阳性表达的患者胎盘组织中，血栓形成、炎性细胞渗出，特别是巨噬细胞渗出增加［4］。APA可从多个方面作用导致病理妊娠发生。与补体激活，减少膜联蛋白V表达和胎盘组织损伤有关。一些动物实验报道补体系统是APA相关的妊娠流产和FGR关键的中介物［4］。

4抗磷脂综合征的围产期抗凝治疗
        
APS的治疗主要是对症治疗、防止再次发生血栓和病理妊娠。围产期APS公认的有效治疗方法即抗凝治疗。激素、免疫抑制剂等不作为围产期APS的常规治疗。

4.1APS的妊娠期抗凝药物种类    

目前对于围产期APS抗凝治疗包括使用阿司匹林（aspirin）、肝素（unfractionated heparin，UFH）和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）。阿司匹林、UFH和LMWH能有效的预防妊娠相关的静脉血栓（VTE）和APS妇女流产、PE、FGR和早产等风险［9］。

4.1.1阿司匹林（aspirin）   

小剂量阿司匹林可有效地改善局部微循环，降低RSA、PE及胎盘功能不全相关的妊娠并发症的发生［10-11］。专家建议：（1）APA 阳性但不伴有血栓史、自发性流产史、子痫前期导致的早产史及胎盘功能不全史的患者，建议整个孕期应用低剂量阿司匹林。（2）APS患者不伴有血栓史，但伴有胚胎停育史、RSA或其他APS 相关的产科并发症，建议整个孕期应用低剂量阿司匹林，并在孕期及产后6 周加用预防剂量的肝素或者LMWH。（3）APS患者合并有血栓史，建议整个孕期应用低剂量阿司匹林，并在孕期及产后6周加用治疗剂量的UFH或者LMWH，产后也可选用华法林［12-13］。阿司匹林安全剂量为60~150 mg/d，常用剂量为75~100 mg/d，大于150 mg/d，出血风险将增加［14］。用药期间监测凝血功能、血小板。副反应包括消化不良，恶心，呕吐。因本药能通过胎盘，12周以前用药有引起胎儿先心病的危险，分娩前用药有致新生儿出血的危险。

4.1.2UFH    

UFH不通过胎盘，对胎儿安全无致畸作用。Dodd等［15］总结了肝素在高风险孕妇中作用的研究，发现肝素能有效地降低围产儿死亡率（RR 0.40；95%CI 0.20~0.78）、34周前的早产率（RR 0.46；95%CI 0.29~0.73）、低出生体重儿发生率（RR 0.41；95%CI 0.27~0.61）。一般使用小剂量（12.5~25 mg/d），短疗程；肌肉注射易引起局部血肿；不良反应主要是出血、骨质疏松和血小板减少。

4.1.3LMWH    

LMWH与UFH相比，出血、血小板减少、骨质疏松等副反应明显减少，且半衰期长，作用持久，安全性能好，因此逐渐取代UFH。LMWH可抗凝、抗血栓、增强纤溶活性、改善子宫胎盘循环，从而改善围产儿预后。研究表明LMWH对于APA阳性的RSA患者治疗效果良好，能显著改善妊娠结局［16-17］。848例既往患有胎盘介导的妊娠并发症孕妇接受LMWH治疗后，妊娠期血管病变（GVCs）发生风险降低0.52%（95%CI：0.32~0.86）［18］。16周之前给予LMWH能减少高风险孕妇PE和FGR的发生率［12］，其机制可能是给予LMWH治疗后胎盘血流灌注因血流阻力降低而增加，供给胎儿的营养物质相应增加，从而达到促进胎儿生长的目的［19］。有专家建议对没有血栓病史的APS孕妇采用LMWH预防方案，对有血栓病史的APS孕妇采用调节剂量的LMWH预防方案［20］。LMWH的预防剂量一般为：达肝素钠：2500~5000 U/d，依诺肝素40 mg/d；治疗剂量根据体重用药：达肝素钠200 U/kg，皮下注射1~2次/d，依诺肝素1 mg/kg，皮下注射12 h1次或1.5 mg/kg皮下注射24 h1次［21］。LMWH对于孕妇安全有效，对胎儿无致畸作用，最主要的不良反应是出血，但一般是在应用剂量较大或静脉注射时发生，妊娠期皮下注射常规剂量的LMWH不增加出血危险［22］。

4.1.4华法林    

华法林可通过胎盘，引起胎儿发育障碍和畸形及胎儿出血。一般认为在妊娠的头6周使用对胎儿安全，但在6~12周有发生华法林胚胎病的可能，包括鼻发育不良和（或）点彩样骨骼及神经系统发育异常，前者发生在妊娠前3个月，而神经系统发育异常可以发生在整个妊娠期［20］。因此对于需要长期抗凝治疗的妊娠妇女，推荐使用UFH或者LMWH代替华法林治疗［23］。

4.2APS的妊娠期抗凝治疗方案   

持续抗磷脂抗体阳性增加孕期及产褥期静脉血栓的发生风险，对于需要可能在妊娠期抗凝治疗的APS孕妇应于孕前进行评估，接受抗凝治疗的妇女在妊娠后应继续进行抗凝治疗，并根据孕期的情况适当调整治疗方案和剂量，并持续至整个妊娠期及产后6~12周。
        
Schreiber等［4］推荐（1）对于APA阳性，首次妊娠或前次妊娠孕妇，是否使用抗凝治疗仍有争议，部分学者建议密切监测胎儿和母体，使用或不使用阿司匹林（个人建议）。（2）对于既往出现复发性流产，没有血栓形成的患者，可采用小剂量阿司匹林联合或不联合LMWH（基于低质量的随机对照试验）。（3）对于既往有死胎或子痫前期或胎盘功能不全相关并发症的孕妇，可采用小剂量阿司匹林联合LMWH治疗（基于低质量的随机对照试验）。（4）对于有血栓性APS病史的孕妇，建议采用小剂量阿司匹林和（或）治疗剂量的LMWH（尚无可靠的研究）。（5）而对于所有APA阳性孕妇产褥期，均建议至少在产后1周使用肝素预防血栓（基于病例对照和队列研究）。
        
我国专家推荐（1）无血栓史，有复发性流产史，从计划妊娠开始单用小剂量阿司匹林，或LMWH（预防剂量）。（2）无血栓史，妊娠10周以上胎死宫内史或重度子痫前期或胎盘功能不全所致妊娠34 周以内的早产史患者：小剂量阿司匹林，同时加用LMWH（预防剂量）。（3）有血栓史：为取得更好的抗凝效果，一般计划妊娠前口服华法林，妊娠后小剂量阿司匹林，同时加用LMWH（治疗剂量）［24-25］。阿司匹林一般和LMWH联合应用。但许多报道指出联合用药的临床效果与单独应用LMWH 相比并无明显改善。临产后一般停用抗凝治疗。
        
目前没有在妊娠期使用口服抗凝剂（DOACs）的数据。动物研究和人类胎盘模型证明DOACs能通过胎盘，能引起母体出血和显著增加胎儿毒性以及胎儿低出生体重，并且可通过乳汁排泄，因此，妊娠期和哺乳期不推荐使用［4，26］。

4.3 抗凝治疗在产后的应用    

产褥早期产妇血液仍处于高凝状态，血栓形成风险增加。研究表明：产褥期发生血栓性疾病的风险增加，为妊娠期的2.5倍，其中80%为静脉血栓性疾病，其发病率为0.49%~1.72%［21］。剖宫产术后发生静脉血栓的风险比阴道分娩更高。预防性应用抗凝剂可减少产褥期血栓栓塞的发病率。LMWH抗凝作用较弱，抗血栓作用较强，可避免出血，且不必经常进行凝血功能检测，一般作为产褥期血栓形成和血栓栓塞的治疗和预防的首选。
        
尽管在妊娠期和产褥期静脉血栓的风险增加，大多数孕妇仍不需要预防性抗凝治疗。对有APS，心脏人工瓣膜置换术后，妊娠期高血压疾病，妊娠合并系统性红斑狼疮等高危孕产妇，可考虑使用抗凝治疗。剖宫产术后是否进行抗凝治疗，需根据患者存在的危险因素，进行临床评估。不存在高危因素的单纯性剖宫产患者建议其早期活动，但并不建议预防性用药。对发生静脉血栓风险极大并且有多种高危因素，且在产褥期风险持续存在的患者建议同时使用LMWH和弹力袜及早期下床活动，出院后继续使用LMWH直至分娩后6~12周［21］。
        
在妊娠前使用了抗凝治疗的APS血栓患者中，妊娠后仍需要使用阿司匹林并加用LMWH，在妊娠前没有接受任何抗凝药物的APS血栓患者，在妊娠后整个妊娠期间需要接受预防剂量的LMWH，根据孕期的情况适当调整治疗方案和剂量，并持续至产后6~12周［27］。但产后恢复抗凝治疗的最佳时间尚不清楚。一个合理的减少出血并发症的方案是阴道分娩后4~6 h或剖宫产术后6~12 h恢复使用UFH或LMWH［21］。
        
总之，APS是一组自身免疫性疾病，产科APS的临床表现包括RSA和PE、FGR等。抗凝治疗是目前针对围产期APS有效的防治措施。目前有比较多的研究证明小剂量LDA和LMWH在改善APS妊娠结局中的作用，进一步探索和规范小剂量阿司匹林、LMWH在围产期APS中的应用，将推动围产医学领域APS的诊疗发展。

参考文献：略