2016年ESMO大会上NOVA研究结果惊艳亮相，尼拉帕利在2017年成为全球第一个获批用于所有铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的PARP抑制剂。时隔4年，以中国患者为主体的姊妹研究NORA以proffered oral (完整口头汇报) C位登场2020 ESMO。11月21日，NORA的个体化起始剂量亚组分析将再次荣登2020 ESMO ASIA的舞台，由主要研究者之一中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）朱笕青教授在大会妇科癌症环节进行主题汇报。


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朱笕青教授：NORA研究是一项由中国妇科肿瘤专家独立设计并完成的前瞻性、随机双盲、多中心III期临床研究，并获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。该研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头，在全国30家医疗中心开展，在不到1年半的时间里，共纳入265例以高级别浆液性复发性卵巢癌为主的铂敏感患者，按2:1随机接受尼拉帕利（n=177）或安慰剂（n=88）口服治疗。朱笕青教授负责的研究中心，入组患者23例，为研究的推动做出了杰出的贡献。


NORA研究最初设计使用固定起始剂量(FSD)每日口服300mg，评价尼拉帕利在中国铂敏感复发(PSR)卵巢癌患者中的疗效和安全性。基于NOVA的回顾性分析，个体化起始剂量(ISD)可以提高尼拉帕利的安全性而不影响疗效，在前16例患者接受FSD治疗后， NORA方案修改为使用个体化起始剂量(ISD)。因此，除方案执行最初的16名患者接受了300mg的FSD，其余249名患者都接受了ISD（基线体重< 77kg或血小板计数<150000/ul的患者使用200mg/日起始剂量，其余使用300mg）。研究主要终点为独立中心影像学评估的无进展生存期(PFS)。本亚组分析主要评价尼拉帕尼对ISD患者的疗效和安全性。


249例ISD的患者，接受尼拉帕利治疗的166例中，其中93.4%的患者起始剂量为200mg；接受安慰剂治疗的83例中，96.4%的患者起始剂量为200mg。在数据截止日，尼拉帕利组仍有44%的患者接受治疗，而安慰剂组仅有10.8%的患者仍在治疗中。


ISD亚组分析结果显示，尼拉帕利组PFS较安慰剂组显著延长：18.3个月vs5.4个月，尼拉帕利组疾病复发或死亡风险下降了70%(HR=0.30;95%CI,0.21 - 0.43;p<0.0001)。


进一步根据biomarker分析ISD人群获益：gBRCA突变亚组PFS延长更显著：尼拉帕利组目前仍未达到中位值vs安慰剂组5.5个月 (HR=0.18; 95%CI,0.10-0.34;p<0.0001)；非gBRCA突变亚组，尼拉帕利组对比安慰剂组PFS也有显著延长：11.1个月vs3.8个月(HR=0.39; 95%CI,0.25-0.60;p<0.0001)。


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ISD亚组分析显示，次要终点无化疗间期（CFI）和至第一次后续治疗开始时间（TFST）结果与主要终点PFS相一致，在尼拉帕利组均有显著延长（HR=0.33；HR=0.35），OS数据尚未成熟，且ISD人群的疗效数据与ITT人群一致。


相比NOVA的FSD，NORA证实ISD明显改善尼拉帕利的安全性，尤其是血液学毒性（见下表），且绝大部分不良反应均可以通过剂量调整改善。因TEAE造成的治疗终止率在尼拉帕利组和安慰剂组分别是4.2%和6.0%。


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NORA是尼拉帕利作为1类新药在中国申请的首个III期多中心的注册临床研究，是迄今为止中国卵巢癌患者大样本验证的最具参考价值的研究，前瞻性验证了尼拉帕利个体化起始剂量在铂敏感复发患者维持治疗的有效性和安全性，个体化起始剂量亚组分析结果与ITT人群一致，且全人群获益。因此，尼拉帕利的个体化起始剂量应被作为铂敏感复发卵巢癌维持治疗的标准临床实践。


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