妇瘤探案 | 奥拉帕利精锐之姿狙击BRCA-wt，如何方能打赢复发性卵巢癌的保卫战？

刘国臣医生，主治医师，医学博士。本科毕业于中山大学中山医学院，博士毕业于中山大学肿瘤防治中心。现就职于中山大学肿瘤防治中心妇瘤科，擅长宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤的手术及化疗。以第一作者在JNCI、Journal of Surgical Oncology、GRP、 Medicine等国外SCI期刊发表多篇专业论文。

病例介绍

患者基本情况

郑某，女，59岁，G2P1A1，绝经9年。

详细病史

△初始治疗

2016.12

因“发现盆腔包块”在广州红十字会医院行“腹式卵巢癌全面分期手术”。术后病理：右侧卵巢低分化浆液性乳头状腺癌，余未见癌。腹腔冲洗液（-）。诊断“卵巢低分化腺癌IA期”。定期复查。

△复发后治疗

2018.03.29

复查：CA125：273.3 U/ml↑

2018.04.14

PET/CT：卵巢癌术后，降结肠旁系膜及盆腔内多发结节/肿块代谢活跃，考虑种植转移；右腹股沟、右髂外血管旁、腹主动脉、下腔静脉旁及右膈脚后多发肿大淋巴结代谢活跃，考虑转移；双肋膈角及左内乳区小淋巴结代谢略活跃，疑转移。

2018.04.23

开始辅助化疗：“紫杉醇脂质体+卡铂”×6，末次化疗时间：2018.08.21。HE4、CA125、CA153恢复正常，定期复查。

△维持治疗

2018.10.01

开始口服奥拉帕利片300mg bid po，后因头晕减量至450mg qd po至今。

2018.09.21、2018.12.21

复查CT均未见异常。

2019.05-16

CA125：7.69 U/ml，复查CT均未见异常。

2019.09.11

复查腹部、上腹部、下腹部、盆腔CT均未见异常。

2020.03

复查CA125：6.23U/ml。

2020.08.28

复发性卵巢癌化疗后复查，对比2019-09-10片：子宫及双侧附件术后缺如，阴道残端条片状软组织灶及条索影，较前变化不大，建议随诊复查。膀胱、直肠未见异常。盆底腹膜及左侧结肠旁沟区腹膜稍增厚，大致同前。右腹股沟、右髂外血管旁、下腔静脉旁多发小淋巴结，大者短径约5mm，大致同前。肠系膜区多发淋巴结，大者短径约4mm，较前稍缩小。左肾上极小结石，直径约3mm，较前变化不大。余双肾及双肾上腺、肝、胆、脾、胰腺、膀胱、直肠未见明显异常。双肺下叶可见数个微小结节及钙化灶，大考长约3mm，边界清楚。右肺中叶、双下肺少许纤维条索灶，较前变化不大。纵隔及双肺未见明显肿大淋巴结，双侧胸腔未见积液。扫描范围内骨质未见明显破坏征象。

复发性卵巢癌化疗后，阴道残端未见异常。左肾小结石，双肺少许纤维条索灶。双肺少许微小结节、钙化灶，考虑增殖钙化灶，同前相仿。右腹股沟、右髂外血管旁、下腔静脉旁小淋巴结，较前相仿。肠系膜区多发小淋巴结，部分较前稍缩小。盆底腹膜及左侧结肠旁沟区腹膜稍增厚，较前相仿，考虑术后改变可能性大。

口服奥拉帕利至今，PFS＞23m。

基因检测

BRCA1/2易感基因突变检测：未检出已知致病或疑似致病突变。

↑图1

治疗过程

2016年12月行全面分期术，联合化疗，达CR，15个月后复发，再次含铂化疗，病情缓解，2018年10月1日开始使用奥拉帕利维持治疗，2018年12月因头晕减量至450mg qd po至今，期间数次CA125检测均小于16U/ml。无其他不良反应，总体不良反应可耐受。肿瘤评估：CA125、HE4维持正常水平（图 3），影像学随访无进展，末次随访时间2020.08。目前奥拉帕利二线维持治疗后PFS早已超过23个月。

↑图2

↑图3

病例小结

患者2016年12月因“卵巢低分化腺癌IA期”行“腹式卵巢癌全面分期手术”，定期复查，术后病理：右侧卵巢低分化浆液性乳头状腺癌，余未见癌。2018年3月的生化指标（CA125）和4月的影像学检查（PETCT）提示卵巢癌首次复发。该患者初始治疗达完全缓解后至下一次复发的时间间隔约15个月，考虑为铂类敏感复发，因此给予含铂TC方案化疗6疗程，达到CR。基因检测未发现BRCA基因突变，考虑为non-BRCAm型铂类敏感复发性卵巢癌。患者化疗后1月左右开始服用奥拉帕利维持治疗，服用2月后出现不良反应-头晕，无其他严重不良反应，故调整剂量，改为450mg qd po，不良反应症状缓解，且无其他不良反应出现，患者适应性良好，继续维持治疗，至今已经超过23个月，一直处于无病随访状态。且患者在奥拉帕利维持治疗期间，数次检测CA125、HE4均无异常。

近年来，PARP抑制剂维持治疗用于铂敏感复发卵巢癌的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发卵巢癌常规临床治疗症状缓解后的维持治疗的标准方案。随着研究的不断深入开展，手术+化疗+维持治疗将逐渐成为卵巢癌治疗的新模式，尤其许多学者认为应该将卵巢癌作为“慢性病”进行全程管理，降低死亡率，改善患者生存。作为全球及中国最早获批的PARP抑制剂，Study19和OPINION显示：对于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗，奥拉帕利是疗效与良好安全性并存的优选方案。

本例患者为铂敏感复发，non-BRCAm型，行含铂化疗6疗程，达临床CR后，给予奥拉帕利维持治疗。目前患者奥拉帕利维持治疗时间早已经超过23个月，明显超越初始治疗后的PFS（15个月）时间。可见不论BRCA是否突变，奥拉帕利维持治疗可使铂敏感复发性卵巢癌患者明显获益。患者在使用奥拉帕利维持治疗初期出现头晕，不良反应轻微，无其他严重不良反应事件，经调整剂量，症状缓解，患者总体耐受，服药依从性好，可见奥拉帕利临床安全性良好。

另外，2018年8月，中国食品药品监督管理局（CFDA）批准奥拉帕利用于铂敏感复发的卵巢癌的维持治疗，目前已纳入医保范畴，减轻了患者的经济负担。

专家点评

郑敏教授点评

郑敏教授，主任医师，博士生导师。

中山大学肿瘤防治中心妇科肿瘤主诊教授、宫颈癌专业大PI。

兼任广东省医院协会肿瘤防治管理专业委员会肿瘤生物治疗学组常委、华南肿瘤学国家重点实验室学术委员会委员、广东省抗癌协会妇瘤分会委员、中国致公党广东省医疗卫生委员会委员、中国医师协会广东省妇产科盆底协会委员会委员、教育部回国留学人员基金评审专家、国家自然科学基金评审专家、广东省专项基金评审专家、广州市卫生局专家委员会评审专家等职。曾留学欧美多年，取得瑞士苏黎世大学和伯尔尼大学双医学博士学位。

长期致力于妇科肿瘤诊断和治疗（手术治疗和化学治疗）的临床工作及妇科肿瘤发病机制及发病相关基因的研究，特别擅长对妇科良恶性肿瘤如宫颈癌、卵巢肿瘤、子宫内膜癌、子宫肉瘤、外阴癌、滋养叶细胞肿瘤、宫颈癌前病变、子宫肌瘤等的手术治疗（开腹和腹腔镜手术）和化学治疗。对晚期和复发病例等复杂的高难度手术和综合治疗有丰富的经验。

近年来主持多项国家自然科学基金面上项目及省自然科学基金重点项目研究。开展卵巢癌和宫颈癌发病机制以及发病有关特异性分子标志物的研究工作。近年来作为第一和/或通讯作者在Theranostics,Oncotarget,Cell Death & Disease, Cancer, PloS ONE, Obstet Gynecol, AM J Pathol等国际期刊发表三十多篇论文。

众所周知，卵巢癌是一种复发率较高的妇科恶性肿瘤，既往对于卵巢癌患者，经治疗缓解后便进入随访状态，直至复发再治疗。而随着复发次数的增多，患者的PFS也会逐次缩短，直至发展为铂类耐药。且复发后手术困难，选择药物也困难，导致卵巢癌生存期短。因此，肿瘤治疗完全缓解或部分缓解后，降低复发风险，提高复发性卵巢癌患者生存率，是PARP抑制剂二线或多线维持治疗的“核心意义”所在。本病例为早期卵巢癌经初始治疗完全缓解15个月再次复发的患者，二线治疗后，患者病情再次达CR，可见患者对铂类化疗敏感，二线治疗效果较好。

为推迟再次复发、延长PFS、OS，患者接受奥拉帕利维持治疗。目前，患者奥拉帕利维持治疗已经超过23个月，患者肿瘤标记物及影像学检查均未显示患者有再次复发迹象，且此时的PFS已经远远超过初始治疗后的PFS时间，而仍未复发，打破了卵巢癌“随着复发次数增多PFS缩短”的魔咒。正如Study 19研究6年长期随访数据显示的那样，奥拉帕利可使铂敏感复发性卵巢癌患者长期生存获益，无论BRCA突变与否。

其次，基因检测结果显示，患者为“non-BRCAm型铂类敏感复发性卵巢癌”。对于发病基数更大的BRCA-wt型铂类敏感复发性卵巢癌患者，PARP抑制剂维持治疗结果如何呢？Study 19研究中已经证实，奥拉帕利单药维持治疗显著改善了包括non-BRCAm亚组在内的PSR卵巢癌患者的PFS。再者，今年OPINION研究公布了令人更为惊喜的中期分析结果。OPINION研究是评估奥拉帕利单药维持治疗non-gBRCAm PSR卵巢癌患者疗效及安全性的Ⅲb 期研究。研究共纳入了来自17个国家的279例患者，平均年龄64岁。奥拉帕利中位治疗时间为8.2个月（0~21.3个月）。截至2019年11月15日，有152个PFS事件达到终点，数据成熟度为54.5%，mPFS为9.2个月 [95% 可信区间（CI）: 7.6~10.9 个月]，6个月和12个月PFS率分别为65.6%（95% CI: 59.6~71.0）和37.0%（95% CI: 29.8~44.3）。中位TFST为13.4个月（95% CI: 11.4~17.7个月）。OPINION研究的中期数据进一步验证奥拉帕利对于所有PSR患者的疗效，由此更加可见奥拉帕利对BRCA野生型患者的确切疗效，夯实了奥拉帕利为BRCA突变阴性PSR患者带来的显著临床获益。

病例中，患者的BRCA基因检测结果阴性，奥拉帕利单药二线维持治疗早已超过23个月尚未出现复发征象，患者的PFS、OS明显延长。我们有理由认为，作为BRCA-wt型患者可从奥拉帕利维持治疗中明显获益。

倪观太教授点评

倪观太教授，皖南医学院弋矶山医院妇产科主任，主任医师，博士生导师。安徽省第一、第二、第三届“江淮名医”、安徽省预防医学会生殖健康专业委员会主任委员、中国老年医学会妇科分会常委、中国医师协会微无创医学专业委员会委员、中华预防医学会生殖健康分会委员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会委员、安徽省医学会妇产科分会副主任委员、安徽省医学会妇科肿瘤分会副主任委员、安徽省微创学会妇科微创分会副主任委员、安徽省妇幼保健协会盆底康复专业委员会副主任委员、芜湖市医学会妇产科分会副主任委员、《皖南医学院学报》编委。

病例中患者已经从奥拉帕利维持治疗中明显获益，虽然在奥拉帕利维持治疗初期，出现了头晕，但经减量处理，症状缓解，且未出现其他严重不良反应事件，患者耐受性良好。我们都知道，目前提倡卵巢癌的“慢病管理”模式，也就是说将来卵巢癌将趋于长期、全程管理。这一新模式的实现，维持治疗无疑是最大的助力。因此，任何一种维持治疗方法都要注重患者的生活质量，不能以牺牲患者的生活质量来换取治疗效果。

Study19研究中，奥拉帕利组与安慰剂组的不良反应发生率相比：恶心68% vs.35%；疲劳49% vs. 38%；呕吐32% vs. 14%；贫血17% vs. 5%，多数反应为1、2级。OPINION数据：AEs以1~2级为主；72例患者（25.8%）出现≥3级AEs，其中3级AEs为24.0%（67例）；严重不良事件（SAEs）发生率为18.6%（52例），无AEs相关死亡事件。AEs导致的暂停治疗、减量治疗及停药发生率分别为38.7%（108例）、15.1%（42例）和7.2%（20例）。OPINION与Study19的安全性数据一致，无新发不良反应，不良反应以1-2级为主，大部分患者可保持原剂量治疗和持续接受治疗至疾病进展。根据目前已报道的数据，尼拉帕尼≥3级不良反应发生率为74%（主要为血小板减少34%和贫血25%），远高于瑞卡帕尼的56%（主要为贫血18.8%和肝脏损伤10.5%）和奥拉帕利的25.8%。瑞卡帕尼发生的肝脏毒性，在其他两个PARP抑制剂中未见相关报道。综合来看，奥拉帕利是3个PARP抑制剂中安全性最好的药物。

另外，2019年第55届美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）报道，中国人群使用奥拉帕利不良反应数据与既往报道一致。大多数不良反应主要发生在服药前2~3个月，处理后多可缓解，且随着用药时间的延长，不良反应发生逐渐减少。本病例中患者的不良反应转归也同样印证了奥拉帕利的安全性，为患者坚持长期用药提供保障。

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