摘要 目的 对妊娠期妇科癌症患者的管理提供全面共识。自2014年前次共识发布以来,已获得新的见解和更多经验,国际癌症组织、国际癌症不孕与妊娠网络(ICCIP)成员、联合其他国际专家,审查了各自专业领域的文献资料,在国际共识会议期间进行讨论。妊娠期妇科癌症的治疗需要多学科协作,在优化治疗的同时兼顾胎儿发育,并为婴儿提供心理支持和长期随访。非电离成像是首选的检查方法,辐射较低的影像学检查也可选择。妊娠期癌症患者的手术治疗需要考虑肿瘤类型和胎龄,化疗大多于妊娠14周开始,不宜超过35周。宫颈癌和外阴癌患者推荐剖宫产分娩,卵巢癌患者可选择经阴道分娩,化疗、内分泌或靶向治疗期间应避免母乳喂养。未来的研究应关注癌症治疗对孕产妇及胎儿的长期毒性,靶向治疗方面相关的数据有限。此外,产前接受癌症治疗的患者确切的预后还有待进一步观察,鼓励现有的注册机构(www. CornCornEngory.org)和国家癌症管理委员会积极参与。


前  言


由于妊娠期癌症罕见,相关信息不足,国际癌症网络和INCIP的成立旨在促进妊娠期癌症患者的管理和开展大规模临床研究。INCIP在过去几年中发展迅速,已有25个国家的62个医疗中心参与其中,2000多名妊娠期癌症患者完成注册。自2005年以来共召开了两次国际共识会议,为癌症患者提供及时和有效的指导。尽管如此,许多重要的问题仍然没有结论。本次共识会议旨在收集新的循证信息和专家意见,修订和增补2009年和2014年的指南,推荐恰当的技术,改进治疗方法。

 

流行病学


基于群体性研究结论,妊娠期癌症的发病率呈上升趋势,尤其是在推迟生育年龄和开展无创产前诊断技术的国家。由于大多数国家产科和肿瘤登记数据库没有关联,流产或终止妊娠的相关信息缺失,妊娠期癌症的发病率常被低估。妊娠期宫颈癌发病率为1.4-4.6/100000,卵巢癌发病率为0.2-3.8/100000,卵巢交界性肿瘤为1.1-2.4/100000,其他生殖器官恶性肿瘤发病率更低。与非妊娠期相比,妊娠期恶性肿瘤发生的风险相对较低,尽管少数研究认为妊娠与子宫颈癌及卵巢癌预后无关,但缺乏可靠依据。

 

妊娠期影像学与核医学检查


孕期影像学检查需考虑胎儿致畸和死亡的风险,胎儿损害的最低阈值为100 mGy,而遮挡腹部行X射线检查,胎儿辐射量小于0.1 mGy,可以忽略不计。


电离成像检查


目前电离辐射技术仅适用于个别病例,需在严格防范措施下进行。胎儿暴露剂量取决于腹部屏蔽、肿瘤位置、性状以及仪器设置,除非万不得已,应尽量避免电离成像检查。没有证据证明碘剂的安全性,不建议CT扫描。关于核医学检查,胎儿损害与放射性示踪剂的类型、给药剂量和胎儿体重有关,在FDG-PET/CT检查时应注意水化和留置尿管,以减少胎儿暴露。尽管放射性核素行前哨淋巴结显影禁用于妊娠期宫颈癌,但外阴癌例外。吲哚菁绿的使用仍属试验性,安全性证据不足。


非电离成像检查


非电离成像(如超声和MR)可用于判断肿瘤大小、浸润范围和淋巴结状态,是首选的检查方法。近期研究发现MR钆的应用与先天畸形无关,但子代风湿病、炎症或浸润性皮肤病发生的风险增加,死胎或新生儿死亡风险也增加,因此妊娠期间不宜使用钆强化。另有一项研究表明全身弥散加权成像(WB-DWI/MRI)可替代18F-FDG-PET/CT,用于肿瘤分期和治疗反应评价,对于判断实体瘤淋巴结及远处转移二者等效,且对胎儿没有不良影响。

 

手术


手术是大多数妇科癌症患者的选择,可在妊娠期安全进行,某些情况下可推迟到产后。


由于妊娠期生理变化对术前、围手术期和术后均有影响,优先选择局部或区域麻醉,适宜在妊娠中期进行。剖宫产手术多选择“左侧倾位”,对新生儿酸碱状态影响较小,妊娠期妇科肿瘤手术时间较长,需要全身麻醉,也建议左侧倾位。


妊娠期腹腔镜手术是可行的,取决于孕周、医生经验、手术类型和目标器官。研究发现,妊娠期开腹手术容易诱发宫缩,甚至早产,相对而言腹腔镜手术具有更多优势,胎儿不良反应少,手术及住院时间短,但二氧化碳气腹及持续高腹腔压力可导致高碳酸血症,使胎盘血流减少,所以妊娠期间腹腔镜手术应由经验丰富的医生施术,时间不宜超过90-120分钟,气腹压力设置在10-13mmHg以内。


术中风险包括早产、流产及胎儿窘迫,胃食管反流容易导致误吸。另外,妊娠期血流动力学变化对围手术期也会有影响,当患者出现出血、低血容量、低血压时,胎盘血流量减少,胎儿缺氧加重,胎儿宫内窘迫可先于母体病情恶化,因此术中应充分准备和严密监测,防范措施尤其重要。

 

卵巢癌


妊娠期卵巢恶性肿瘤诊治流程如图1,2。妊娠22周是评估恶性肿瘤手术的节点,对于低风险患者手术可能会推迟到产后。早期患者应根据病理结果进行分期手术,包括大网膜和阑尾切除、盆腔腹膜活检和淋巴清扫术,如果盆腔腹膜和子宫直肠陷凹暴露困难,推荐产后进行二次手术。如考虑晚期上皮性卵巢癌,应终止妊娠,有意愿继续妊娠者,应行活检术或附件切除术,然后进行铂类化疗,分娩后行肿瘤细胞减灭术。

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宫颈癌


妊娠期子宫颈癌诊治流程见图3。淋巴结切除术可经腹或腹腔镜完成,腹腔镜手术适用于妊娠14-16周前,其后选择开腹手术,妊娠22周后不建议淋巴结切除术。早期宫颈癌(IA1-IB2 FIGO 新分期)患者可选择以下手术方式:大锥切术、宫颈截除术、经阴道/经腹/腹腔镜下广泛宫颈切除术。非孕期研究数据证明,盆腔淋巴结阴性者宫旁受累的风险很低,越来越多的证据支持大锥切术或单纯宫颈截除术,至于根治性宫颈切除术,由于产科和外科并发症几率较高,不推荐妊娠期施术。

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管理


预后分析表明,妊娠对宫颈癌预后没有不利影响,可选择继续妊娠,具体方案如下:

保留妊娠的管理 

IA1期LVSI阴性者可行宫颈锥切术,IA1期LVSI阳性、IA2、IB1期患者应选择淋巴结切除术,阴性者可平稳过渡至妊娠22周,其后定期随访、或新辅助化疗(NACT)、或延迟产后治疗。不足22孕周的IB2期宫颈癌患者,有两种选择:(i)先行盆腔淋巴结切除术,后给予化疗或随访;(ii)NACT,待肿瘤缩小后行淋巴结分期手术。对于淋巴结阳性(包括微转移)者推荐终止妊娠,如果拒绝可给予化疗,但应告知患者可能预后不良。对于IB3期患者,仅有少数研究支持NACT,淋巴结切除术存有争议。尽管NACT可延长孕周至34-35周以上,通常需要延迟治疗。Morice等系统回顾了76例IB1、IB2和IB3期行淋巴结切除术的妊娠期宫颈癌患者的临床资料,中位随访37.5个月(平均延迟16周),认为妊娠22周后行NACT是可靠的选择。

不保留妊娠的管理 

对于IA2-IB2期患者,妊娠早中期可行根治性子宫切除术,妊娠中晚期可行剖宫取胎+根治性子宫切除术。对于IB3及更晚期的患者可于放化疗之前使用杀胎剂,妊娠中期建议剖宫取胎术,以降低产科并发症(出血、宫颈裂伤、DIC等)及心理伤害。

 

外阴癌


外阴癌放疗是妊娠期禁忌,根治性手术是主要治疗方法,包括根治性外阴切除、单侧或双侧腹股沟淋巴清扫、或前哨淋巴结切除术,由于妊娠期外阴血运丰富,围手术期出血的风险较大,应注意止血,NACT仍处于试验阶段。由于锝是淋巴结捕获,全身暴露少,半衰期为6小时,注射2小时后明显衰减,因此可以使用锝最低剂量方案进行前哨淋巴结显影。对于晚期妊娠患者,治疗可能会推迟到产后。腹股沟淋巴结阳性者需追加治疗,根据现有数据放疗延迟6-8周相对安全,需要根据孕周决定终止妊娠时机。术前检查腹股沟淋巴结阳性者预后差,早中期妊娠患者需立即终止妊娠,接受治疗。

 

阴道癌


由于阴道癌主要发生在绝经后女性,迄今为止仅有12例妊娠合并阴道癌报道。手术切除需参考肿瘤的位置和大小,不能切除者可延迟放疗或终止妊娠。
 

全身治疗


妊娠期生理变化影响药代动力学,建议根据孕妇的实际体重给予化疗药物。药物能否通过胎盘屏障,取决于其亲脂性、电离度、分子量、与蛋白质结合能力。由于大多数化疗药物分子量相对较小,可以通过胎盘屏障,因此早孕期间禁止化疗,重大畸形发生的风险达10%-20%。中期妊娠行化疗相对安全,胎儿风险与母体获益相平衡。妊娠14周后紫杉醇、铂类、蒽环类、依托泊苷、博莱霉素等多种化疗药物均可应用,胎儿畸形的发生率与普通人群相当,35孕周后不再建议化疗,从末次化疗至分娩有3周时间窗,对母婴骨髓恢复都很重要,尤其是早产儿;如采用周疗方案时,用药不宜超过37周。常用化疗方案见表1。

紫杉醇周疗、紫杉醇和多西他赛3周疗法,胎儿毒性均可接受;铂类化合物容易透过胎盘屏障,顺铂有剂量依赖性耳毒性,卡铂似乎更为安全,因此卡铂是铂类首选药物,但生殖细胞恶性肿瘤例外,是以顺铂为标准方案;依托泊苷有骨髓毒性,联合顺铂(含或不含博莱霉素)的安全性已被论证。

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放射治疗


放疗可造成胎儿死亡、畸形及生长障碍,并可致癌,取决于孕周和辐射剂量/剂量率。对于妇科癌症的放疗,除非胎儿致死剂量,否则没有很好的疗效。但妊娠期非盆腔放疗的相关研究均报道婴儿健康,没有相关毒副作用,放疗方面还需要与其他医疗同行共同商议。

 

产科护理


所有患者均应转诊到高危、专用、设备完善的产科中心进行护理。

妊娠早期确诊癌症或癌症治疗过程中意外怀孕者,需准确判断胎龄,妊娠前三个月需评估染色体,排除胎儿胎盘结构异常,注意防范妊娠并发症,补充叶酸和营养咨询也十分重要。

手术前后需要胎儿监护,如进行子宫操作,可预防性使用宫缩抑制剂;宫颈锥切术后应注意测量宫颈长度,评估宫颈机能,当宫颈长度不足25 mm,排除病灶残留者可考虑环扎术。


腹部和宫颈手术不增加新生儿入住NICUs的风险;化疗患者胎儿宫内生长受限、胎膜早破、早产的风险较高,铂类化疗者小于胎龄儿风险增加,紫杉醇化疗者NICU入住率高。因此,接受化疗的孕妇应加强产检(每周2-4次),及时行超声检查,评估生长情况、羊水和宫颈长度,注意排除胎儿生长受限及胎儿贫血,尤其是铂化疗患者。


尽量避免37周前终止妊娠,以免发生急性新生儿疾病和早产相关并发症,当早产不可避免时,可应用类固醇促进胎肺成熟。阴道分娩可导致宫颈肿瘤破裂、大量出血、会阴切开处恶性肿瘤细胞种植,甚至阻塞产道,宫颈癌和大多数外阴癌应选择剖宫产分娩,但应警惕腹部切口及子宫切口转移,宜采用子宫体切开,以避免对子宫下段肿瘤的影响。妊娠期间完成宫颈锥切及卵巢癌手术者可经阴试产。

剖宫产可联合单纯子宫切除术或根治性子宫切除,剖宫产术应在椎管内麻醉下进行,行子宫切除或根治性子宫切除时可转为全麻;淋巴清扫术可在分娩后进行,由妇科肿瘤专家施术,以减少出血。手术治疗也可在阴道分娩后立即进行,或剖宫产术后1周进行。妊娠期、产后及恶性肿瘤是静脉血栓栓塞的危险因素,术后注意应用低分子肝素。胎盘转移十分罕见,应仔细检查,发生胎盘转移者,新生儿最初3个月由儿科肿瘤专家随访观察,胎儿转移也非常罕见。


如果不需继续化疗或靶向治疗,化疗结束至少3周后可母乳喂养。

 

新生儿和儿科护理


由儿科医生全面检查新生儿,检测血液学指标及肝肾功能,早产儿和小于胎龄儿需特殊护理;对于产前应用心脏毒性药物(例如蒽环类药物)的患儿,第一周需行超声心动图检查;铂化疗者需要检测听力,铂类与氨基糖苷药物或速尿合用会增加耳毒性。

化疗的长期毒性包括:心脏毒性、听力损害、认知困难、内分泌紊乱和继发性肿瘤,总体发病率增加,特别是蒽环类药物长期心脏毒性和顺铂不可逆听力损伤最为突出,基于上述原因,已为患儿制定终生随访监测指南。虽然宫内接受化疗的儿童神经认知和心脏毒性会随时间逐渐突出,但长期认知能力和生理发育似乎不受影响,但铂类药物听力损害不可逆转。因此,对于出生前接受化疗的患儿(使用顺铂或蒽环类药物),建议每三年随访一次,行听力检测和超声心动图检查,并长期坚持。

此外,建议在患儿出生后进行一次常规磋商,确认新生儿是否健康,向家属交代后续情况,提供信息,以获得医疗监督和社会支持,因为在以后的几年中,患儿很可能失去母亲,需要由社会提供心理帮助。

 

心理问题


妊娠期间诊断癌症给孕产妇带来极大的压力,会中断母子间良性互动,压力和焦虑会带来不良后果:产科结局不良、发育问题、认知损害、精神疾病等,自然流产、早产、畸形、胎儿生长受限和低体重儿风险增加。此外,妇科癌症的治疗(如子宫切除、双侧卵巢切除、盆腔放疗)也会加重患者的心理伤害,如抑郁、性功能障碍(性交困难,性欲丧失和性唤起困难)。这种毁灭性和威胁性生命事件对其伴侣的心理影响常被忽略,但也会损害夫妻关系和亲子关系。

最近的研究表明,医学知识宣教、妊娠结局暗示、后代生理和认知方面的结论或许能够减轻孕产妇的恐惧,减少内疚和焦虑。因此,妊娠期癌症患者产后应加强随访,心理健康状况也需要持续评估和进一步指导。
 

Amant F, Berveiller P, Boere I, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines basedon a third international consensus meeting.Ann Oncol.2019 Aug 21