摘要 目的 对妊娠期妇科癌症患者的管理提供全面共识。自2014年前次共识发布以来，已获得新的见解和更多经验，国际癌症组织、国际癌症不孕与妊娠网络（ICCIP）成员、联合其他国际专家，审查了各自专业领域的文献资料，在国际共识会议期间进行讨论。妊娠期妇科癌症的治疗需要多学科协作，在优化治疗的同时兼顾胎儿发育，并为婴儿提供心理支持和长期随访。非电离成像是首选的检查方法，辐射较低的影像学检查也可选择。妊娠期癌症患者的手术治疗需要考虑肿瘤类型和胎龄，化疗大多于妊娠14周开始，不宜超过35周。宫颈癌和外阴癌患者推荐剖宫产分娩，卵巢癌患者可选择经阴道分娩，化疗、内分泌或靶向治疗期间应避免母乳喂养。未来的研究应关注癌症治疗对孕产妇及胎儿的长期毒性，靶向治疗方面相关的数据有限。此外，产前接受癌症治疗的患者确切的预后还有待进一步观察，鼓励现有的注册机构（www. CornCornEngory.org）和国家癌症管理委员会积极参与。


前  言



由于妊娠期癌症罕见，相关信息不足，国际癌症网络和INCIP的成立旨在促进妊娠期癌症患者的管理和开展大规模临床研究。INCIP在过去几年中发展迅速，已有25个国家的62个医疗中心参与其中，2000多名妊娠期癌症患者完成注册。自2005年以来共召开了两次国际共识会议，为癌症患者提供及时和有效的指导。尽管如此，许多重要的问题仍然没有结论。本次共识会议旨在收集新的循证信息和专家意见，修订和增补2009年和2014年的指南，推荐恰当的技术，改进治疗方法。


 

流行病学



基于群体性研究结论，妊娠期癌症的发病率呈上升趋势，尤其是在推迟生育年龄和开展无创产前诊断技术的国家。由于大多数国家产科和肿瘤登记数据库没有关联，流产或终止妊娠的相关信息缺失，妊娠期癌症的发病率常被低估。妊娠期宫颈癌发病率为1.4-4.6/100000，卵巢癌发病率为0.2-3.8/100000，卵巢交界性肿瘤为1.1-2.4/100000，其他生殖器官恶性肿瘤发病率更低。与非妊娠期相比，妊娠期恶性肿瘤发生的风险相对较低，尽管少数研究认为妊娠与子宫颈癌及卵巢癌预后无关，但缺乏可靠依据。


 

妊娠期影像学与核医学检查



孕期影像学检查需考虑胎儿致畸和死亡的风险，胎儿损害的最低阈值为100 mGy，而遮挡腹部行X射线检查，胎儿辐射量小于0.1 mGy，可以忽略不计。



电离成像检查



目前电离辐射技术仅适用于个别病例，需在严格防范措施下进行。胎儿暴露剂量取决于腹部屏蔽、肿瘤位置、性状以及仪器设置，除非万不得已，应尽量避免电离成像检查。没有证据证明碘剂的安全性，不建议CT扫描。关于核医学检查，胎儿损害与放射性示踪剂的类型、给药剂量和胎儿体重有关，在FDG-PET/CT检查时应注意水化和留置尿管，以减少胎儿暴露。尽管放射性核素行前哨淋巴结显影禁用于妊娠期宫颈癌，但外阴癌例外。吲哚菁绿的使用仍属试验性，安全性证据不足。



非电离成像检查



非电离成像（如超声和MR）可用于判断肿瘤大小、浸润范围和淋巴结状态，是首选的检查方法。近期研究发现MR钆的应用与先天畸形无关，但子代风湿病、炎症或浸润性皮肤病发生的风险增加，死胎或新生儿死亡风险也增加，因此妊娠期间不宜使用钆强化。另有一项研究表明全身弥散加权成像（WB-DWI/MRI）可替代18F-FDG-PET/CT，用于肿瘤分期和治疗反应评价，对于判断实体瘤淋巴结及远处转移二者等效，且对胎儿没有不良影响。


 

手术



手术是大多数妇科癌症患者的选择，可在妊娠期安全进行，某些情况下可推迟到产后。




由于妊娠期生理变化对术前、围手术期和术后均有影响，优先选择局部或区域麻醉，适宜在妊娠中期进行。剖宫产手术多选择“左侧倾位”，对新生儿酸碱状态影响较小，妊娠期妇科肿瘤手术时间较长，需要全身麻醉，也建议左侧倾位。




妊娠期腹腔镜手术是可行的，取决于孕周、医生经验、手术类型和目标器官。研究发现，妊娠期开腹手术容易诱发宫缩，甚至早产，相对而言腹腔镜手术具有更多优势，胎儿不良反应少，手术及住院时间短，但二氧化碳气腹及持续高腹腔压力可导致高碳酸血症，使胎盘血流减少，所以妊娠期间腹腔镜手术应由经验丰富的医生施术，时间不宜超过90-120分钟，气腹压力设置在10-13mmHg以内。




术中风险包括早产、流产及胎儿窘迫，胃食管反流容易导致误吸。另外，妊娠期血流动力学变化对围手术期也会有影响，当患者出现出血、低血容量、低血压时，胎盘血流量减少，胎儿缺氧加重，胎儿宫内窘迫可先于母体病情恶化，因此术中应充分准备和严密监测，防范措施尤其重要。


 

卵巢癌



妊娠期卵巢恶性肿瘤诊治流程如图1，2。妊娠22周是评估恶性肿瘤手术的节点，对于低风险患者手术可能会推迟到产后。早期患者应根据病理结果进行分期手术，包括大网膜和阑尾切除、盆腔腹膜活检和淋巴清扫术，如果盆腔腹膜和子宫直肠陷凹暴露困难，推荐产后进行二次手术。如考虑晚期上皮性卵巢癌，应终止妊娠，有意愿继续妊娠者，应行活检术或附件切除术，然后进行铂类化疗，分娩后行肿瘤细胞减灭术。


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宫颈癌



妊娠期子宫颈癌诊治流程见图3。淋巴结切除术可经腹或腹腔镜完成，腹腔镜手术适用于妊娠14-16周前，其后选择开腹手术，妊娠22周后不建议淋巴结切除术。早期宫颈癌（IA1-IB2 FIGO 新分期）患者可选择以下手术方式：大锥切术、宫颈截除术、经阴道/经腹/腹腔镜下广泛宫颈切除术。非孕期研究数据证明，盆腔淋巴结阴性者宫旁受累的风险很低，越来越多的证据支持大锥切术或单纯宫颈截除术，至于根治性宫颈切除术，由于产科和外科并发症几率较高，不推荐妊娠期施术。


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管理



预后分析表明，妊娠对宫颈癌预后没有不利影响，可选择继续妊娠，具体方案如下：


保留妊娠的管理 


IA1期LVSI阴性者可行宫颈锥切术，IA1期LVSI阳性、IA2、IB1期患者应选择淋巴结切除术，阴性者可平稳过渡至妊娠22周，其后定期随访、或新辅助化疗（NACT）、或延迟产后治疗。不足22孕周的IB2期宫颈癌患者，有两种选择：（i）先行盆腔淋巴结切除术，后给予化疗或随访；（ii）NACT，待肿瘤缩小后行淋巴结分期手术。对于淋巴结阳性（包括微转移）者推荐终止妊娠，如果拒绝可给予化疗，但应告知患者可能预后不良。对于IB3期患者，仅有少数研究支持NACT，淋巴结切除术存有争议。尽管NACT可延长孕周至34-35周以上，通常需要延迟治疗。Morice等系统回顾了76例IB1、IB2和IB3期行淋巴结切除术的妊娠期宫颈癌患者的临床资料，中位随访37.5个月（平均延迟16周），认为妊娠22周后行NACT是可靠的选择。


不保留妊娠的管理 

对于IA2-IB2期患者，妊娠早中期可行根治性子宫切除术，妊娠中晚期可行剖宫取胎+根治性子宫切除术。对于IB3及更晚期的患者可于放化疗之前使用杀胎剂，妊娠中期建议剖宫取胎术，以降低产科并发症（出血、宫颈裂伤、DIC等）及心理伤害。

 

外阴癌



外阴癌放疗是妊娠期禁忌，根治性手术是主要治疗方法，包括根治性外阴切除、单侧或双侧腹股沟淋巴清扫、或前哨淋巴结切除术，由于妊娠期外阴血运丰富，围手术期出血的风险较大，应注意止血，NACT仍处于试验阶段。由于锝是淋巴结捕获，全身暴露少，半衰期为6小时，注射2小时后明显衰减，因此可以使用锝最低剂量方案进行前哨淋巴结显影。对于晚期妊娠患者，治疗可能会推迟到产后。腹股沟淋巴结阳性者需追加治疗，根据现有数据放疗延迟6-8周相对安全，需要根据孕周决定终止妊娠时机。术前检查腹股沟淋巴结阳性者预后差，早中期妊娠患者需立即终止妊娠，接受治疗。


 

阴道癌



由于阴道癌主要发生在绝经后女性，迄今为止仅有12例妊娠合并阴道癌报道。手术切除需参考肿瘤的位置和大小，不能切除者可延迟放疗或终止妊娠。
 


全身治疗



妊娠期生理变化影响药代动力学，建议根据孕妇的实际体重给予化疗药物。药物能否通过胎盘屏障，取决于其亲脂性、电离度、分子量、与蛋白质结合能力。由于大多数化疗药物分子量相对较小，可以通过胎盘屏障，因此早孕期间禁止化疗，重大畸形发生的风险达10%-20%。中期妊娠行化疗相对安全，胎儿风险与母体获益相平衡。妊娠14周后紫杉醇、铂类、蒽环类、依托泊苷、博莱霉素等多种化疗药物均可应用，胎儿畸形的发生率与普通人群相当，35孕周后不再建议化疗，从末次化疗至分娩有3周时间窗，对母婴骨髓恢复都很重要，尤其是早产儿；如采用周疗方案时，用药不宜超过37周。常用化疗方案见表1。

紫杉醇周疗、紫杉醇和多西他赛3周疗法，胎儿毒性均可接受；铂类化合物容易透过胎盘屏障，顺铂有剂量依赖性耳毒性，卡铂似乎更为安全，因此卡铂是铂类首选药物，但生殖细胞恶性肿瘤例外，是以顺铂为标准方案；依托泊苷有骨髓毒性，联合顺铂（含或不含博莱霉素）的安全性已被论证。



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放射治疗



放疗可造成胎儿死亡、畸形及生长障碍，并可致癌，取决于孕周和辐射剂量/剂量率。对于妇科癌症的放疗，除非胎儿致死剂量，否则没有很好的疗效。但妊娠期非盆腔放疗的相关研究均报道婴儿健康，没有相关毒副作用，放疗方面还需要与其他医疗同行共同商议。


 

产科护理



所有患者均应转诊到高危、专用、设备完善的产科中心进行护理。

妊娠早期确诊癌症或癌症治疗过程中意外怀孕者，需准确判断胎龄，妊娠前三个月需评估染色体，排除胎儿胎盘结构异常，注意防范妊娠并发症，补充叶酸和营养咨询也十分重要。

手术前后需要胎儿监护，如进行子宫操作，可预防性使用宫缩抑制剂；宫颈锥切术后应注意测量宫颈长度，评估宫颈机能，当宫颈长度不足25 mm，排除病灶残留者可考虑环扎术。




腹部和宫颈手术不增加新生儿入住NICUs的风险；化疗患者胎儿宫内生长受限、胎膜早破、早产的风险较高，铂类化疗者小于胎龄儿风险增加，紫杉醇化疗者NICU入住率高。因此，接受化疗的孕妇应加强产检（每周2-4次），及时行超声检查，评估生长情况、羊水和宫颈长度，注意排除胎儿生长受限及胎儿贫血，尤其是铂化疗患者。




尽量避免37周前终止妊娠，以免发生急性新生儿疾病和早产相关并发症，当早产不可避免时，可应用类固醇促进胎肺成熟。阴道分娩可导致宫颈肿瘤破裂、大量出血、会阴切开处恶性肿瘤细胞种植，甚至阻塞产道，宫颈癌和大多数外阴癌应选择剖宫产分娩，但应警惕腹部切口及子宫切口转移，宜采用子宫体切开，以避免对子宫下段肿瘤的影响。妊娠期间完成宫颈锥切及卵巢癌手术者可经阴试产。

剖宫产可联合单纯子宫切除术或根治性子宫切除，剖宫产术应在椎管内麻醉下进行，行子宫切除或根治性子宫切除时可转为全麻；淋巴清扫术可在分娩后进行，由妇科肿瘤专家施术，以减少出血。手术治疗也可在阴道分娩后立即进行，或剖宫产术后1周进行。妊娠期、产后及恶性肿瘤是静脉血栓栓塞的危险因素，术后注意应用低分子肝素。胎盘转移十分罕见，应仔细检查，发生胎盘转移者，新生儿最初3个月由儿科肿瘤专家随访观察，胎儿转移也非常罕见。



如果不需继续化疗或靶向治疗，化疗结束至少3周后可母乳喂养。

 

新生儿和儿科护理



由儿科医生全面检查新生儿，检测血液学指标及肝肾功能，早产儿和小于胎龄儿需特殊护理；对于产前应用心脏毒性药物（例如蒽环类药物）的患儿，第一周需行超声心动图检查；铂化疗者需要检测听力，铂类与氨基糖苷药物或速尿合用会增加耳毒性。

化疗的长期毒性包括：心脏毒性、听力损害、认知困难、内分泌紊乱和继发性肿瘤，总体发病率增加，特别是蒽环类药物长期心脏毒性和顺铂不可逆听力损伤最为突出，基于上述原因，已为患儿制定终生随访监测指南。虽然宫内接受化疗的儿童神经认知和心脏毒性会随时间逐渐突出，但长期认知能力和生理发育似乎不受影响，但铂类药物听力损害不可逆转。因此，对于出生前接受化疗的患儿（使用顺铂或蒽环类药物），建议每三年随访一次，行听力检测和超声心动图检查，并长期坚持。

此外，建议在患儿出生后进行一次常规磋商，确认新生儿是否健康，向家属交代后续情况，提供信息，以获得医疗监督和社会支持，因为在以后的几年中，患儿很可能失去母亲，需要由社会提供心理帮助。


 

心理问题



妊娠期间诊断癌症给孕产妇带来极大的压力，会中断母子间良性互动，压力和焦虑会带来不良后果：产科结局不良、发育问题、认知损害、精神疾病等，自然流产、早产、畸形、胎儿生长受限和低体重儿风险增加。此外，妇科癌症的治疗（如子宫切除、双侧卵巢切除、盆腔放疗）也会加重患者的心理伤害，如抑郁、性功能障碍（性交困难，性欲丧失和性唤起困难）。这种毁灭性和威胁性生命事件对其伴侣的心理影响常被忽略，但也会损害夫妻关系和亲子关系。

最近的研究表明，医学知识宣教、妊娠结局暗示、后代生理和认知方面的结论或许能够减轻孕产妇的恐惧，减少内疚和焦虑。因此，妊娠期癌症患者产后应加强随访，心理健康状况也需要持续评估和进一步指导。
 


Amant F, Berveiller P, Boere I, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines basedon a third international consensus meeting.Ann Oncol.2019 Aug 21