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【编者按】2019年9月在西班牙巴塞罗那举办的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）大会的Presidential symposium上空前地同时公布了三项使用PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的研究（PRIMA、PAOLA-1、VELIA）结果，开启了晚期卵巢癌一线维持治疗的新篇章。随着上述研究结果的发布和PARP抑制剂的临床应用逐渐广泛，晚期卵巢癌一线维持治疗必定会给患者带来更好的预后。同时，随着疗效的增加和药物较长期的应用，进入了对慢性疾病处理的管理，一线维持治疗期间的综合管理也更加重要。对此，本文特约广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科李力教授就药物以外，卵巢癌患者一线维持治疗综合管理中的相关问题进行解读，以飨读者。


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一、卵巢上皮癌一线维持治疗的困境


2018年全球癌症统计数据显示：卵巢癌是女性发病率前10位的癌种，死亡率位居第8位。由于早期症状不明显，在中国，近七成卵巢癌患者确诊时已是晚期。国家癌症中心数据显示：2003～2015年经年龄标化的卵巢癌5年相对生存率无明显变化，一直徘徊在37～39%左右。


在治疗方面，接受满意肿瘤细胞减灭术的FIGO III期患者超过90%能够获得临床完全缓解，但75%的病例将会复发；而未能接受满意肿瘤细胞减灭术的III或IV期患者约50%能够获得临床完全缓解，但90%以上的病例将会复发。研究显示，卵巢癌对治疗的反应率随着疾病复发次数增加而降低，因而通过有效的维持治疗减少或延缓复发则是晚期卵巢癌治疗中的关键。在临床实践中，一线用药效果优于二线或多线、一线用药的治疗费用低于二线或多线、无铂间期 (PFI)越长，患者对治疗的响应、PFS及OS越长。


抗血管生成药物（贝伐珠单抗）和PARP抑制剂（尼拉帕利、奥拉帕利等）是目前卵巢癌一线维持治疗的主要选择。GOG218和ICON7随机对照试验显示化疗加贝伐珠单抗可提高患者中位 PFS，但患者总生存率和生活质量无明显差异。由于两项研究中，PFS延长仅3～4个月，实际临床价值有限。另一种抗血管生成药物帕唑帕尼则被2019版NCCN指南取消推荐。


PARP抑制剂的理论基础是“合成致死效应”：人体内DNA损伤修复过程主要包括PARP参与的DNA单链断裂修复和BRCA1/2参与的双链断裂修复。在BRCA1/2基因突变的导致同源重组修复障碍（HRD）的基础上，应用PARP抑制剂可以导致两种修复途径均被阻断，从而引起肿瘤细胞凋亡。近年来，PARP抑制剂在晚期卵巢癌二线和多线维持治疗中取得了较多的研究进展，并已经在多个国家中获批用于铂敏感复发卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。


在一线维持治疗方面，2018年末的欧洲肿瘤年会上报告了SOLO-1研究（奥拉帕利用于一线维持治疗晚期BRCA突变卵巢上皮癌的Ⅲ期临床研究）结果：初始含铂化疗应答后接受PARP抑制剂（奥拉帕利片剂）治疗可使晚期卵巢癌患者的疾病进展或死亡风险显著下降。由于SOLO-1研究的入组患者仅限于BRCAmut患者，因而在带来阳性结果的同时，也带来了新的问题：约占总人群70～80%的非BRCAmut患者能否从PARP抑制一线维持治疗中获益？


二、PARP抑制剂为卵巢上皮癌一线维持治疗带来突破性进展


2019年9月在西班牙巴塞罗那举办的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）大会的Presidential symposium上空前地同时公布了三项使用PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的研究（PRIMA、PAOLA-1、VELIA）结果，开启了晚期卵巢癌一线维持治疗的新篇章。


PRIMA研究是尼拉帕利用于新诊断晚期卵巢癌患者一线维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，结果已同步发表于《NEJM》杂志。接受一线含铂化疗后响应且存在高复发风险的新诊断卵巢癌患者，随机分组后分别接受尼拉帕利或安慰剂维持治疗。结果显示ITT人群中疾病进展或死亡的风险降低了38％（PFS，HR 0.62；95％CI，0.50-0.75；p <0.001）。亚组分析显示：BRCAmut患者、同源重组缺陷（HRD）阳性BRCA野生型（HRD+/BRCAwt）、HRD阴性患者的疾病进展或死亡风险均显著降低（差异具有统计学意义）。


PAOLA-1研究观察奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药用于新诊断晚期卵巢癌患者含铂化疗之后的维持治疗。本研究同样达到了主要目标：ITT人群的疾病进展或死亡风险降低41%[HR 0.59（95％CI，0.49～0.72）,p<0.0001]。亚组分析显示，tBRCA突变患者和HRD阳性（占比约为48.0%）患者PFS均获益，但HRD阴性的亚组人群中（占比约为51.9%）未获得PFS延长。


对比上述两项研究，可以发现几处明显的不同。1）入组人群不同：PRIMA研究纳入的是高风险人群，其中III期患者在初次手术后必须具有可见的残留病灶（R1切除）；而PAOLA-1研究中初次减瘤术或IDS后（进展疾病除外），无论手术结果如何，所有患者均符合条件。2）治疗方案和对照不同：PRIMA研究患者的一线治疗方案中不能包含贝伐珠单抗，尼拉帕利单药对比安慰剂；PAOLA-1研究患者必须在随机分组前接受过至少3个周期贝伐珠单抗治疗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗。3）主要研究终点评价方法不同：PRIMA研究主要终点：每12周BICR评估的PFS（RECISTv1.1标准）或方案定义的临床复发。PAOLA-1研究主要终点：研究者评估的PFS（RECISTv1.1） (每24周)。由于以上的明显区别，因此应避免在PAOLA-1和PRIMA结果之间进行mPFS直接比较。


VELIA研究纳入初治的III～IV期HGSC患者，接受6个周期的卡铂+紫杉醇治疗，同时加用维利帕利或安慰剂治疗，并使用维利帕利维持治疗。结果显示，在ITT人群、BRCAmut人群、HRD阳性人群中均获得了阳性结果，但在HRD阴性人群中未获得阳性结果。另外，与单独化疗相比，仅在化疗阶段联合维拉帕利的试验组并未延长患者PFS。这一研究也同步发表于《NEJM》杂志。


总的来说，在HRD阳性患者中，三种PARP抑制剂(尼拉帕利、奥拉帕利和维拉帕利)均有效，且对BRCAmut人群的疗效相似；在HRD+BRCAwt患者中，尼拉帕利单药治疗和奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗获益相似。而在约占总人群50%的HRD阴性患者中，仅尼拉帕利有效。因此，尼拉帕利是目前证实在一线含铂化疗后维持治疗在不同生物标志物亚组中均有明确获益的PARP抑制剂。


已有的研究证实：一线用药效果优于二线或多线，一线用药经济费用低于二线或多线，另外病人服药的方便和依从性也是使用PARP抑制剂的主要考虑因素。


HRD阴性人群可以进行正常的同源重组修复，并部分代偿DNA单链损伤修复能力，对包括PARP抑制剂在内的各种治疗敏感性均较低，临床预后最差。在PRIMA研究中，安慰剂组中HRD阴性患者的mPFS为5.4个月，意味着首次化疗后超过一半的患者发展为铂耐药（最后一次化疗后6个月内进展），而在尼拉帕利组中则为8.1个月，绝大部分患者复发后仍然为铂敏感，仍然可以进行有效的化疗和维持治疗。因此，对于HRD阴性患者，尼拉帕利的治疗价值除了PFS延长之外，更重要的是为更多的患者创造了后续治疗的机会。


目前国内尚无成熟的同源重组缺陷（HRD）检测方式，国际上通过FDA认可的相应检测公司也并不多。而尼拉帕利在晚期卵巢癌一线维持治疗中，对总体人群以及对BRCA基因突变、HRD阳性患者、HRD阴性的患者均有PFS延长。因此，即使不进行BRCA基因检测或HRD检测，所有卵巢上皮癌患者应用尼拉帕利均可获益。


三、重视卵巢癌患者一线维持治疗的综合管理


随着上述研究结果的发布和PARP抑制剂的临床应用逐渐广泛，晚期卵巢一线维持治疗必定会给患者带来更好的预后，随着疗效的增加和药物较长期的应用，进入了对慢性疾病处理的管理，一线维持治疗期间的综合管理也更加重要。因而，除了需要选择合适的药物以提高疗效之外，还有许多相关的问题需要重视。


在药物安全性方面，PARP抑制剂的安全性总体上是可控的，但不同的药物在具体表现方面略有不同。三项研究中，PRIMA研究的治疗终止率只有12%，而PAOLA-1研究中两药维持治疗的治疗终止率是20%。基线血小板计数和体重是尼拉帕利早期剂量调整的预测因子，对于基线体重<77 kg或者血小板计数<150,000 /μL的患者，尼拉帕利的剂量从300mg Qd调整为200mg Qd，有助于降低不良反应发生率，而不影响其疗效。


在药物代谢和药物相互作用方面，尼拉帕利主要通过羧酸酯酶代谢，其它PARP抑制剂则主要通过细胞色素酶（CYP3A、CYP2D6等）代谢。由于50％以上临床用药以细胞色素酶系统Ⅰ相代谢途径为主，因而尼拉帕利对其它药物的代谢影响更小。在长期维持使用的情况下，尼拉帕利对卵巢癌患者其它合并疾病的治疗影响更小。


在药物使用持续时间及耐药的处理方面，PARP抑制剂一线维持治疗暂无明确推荐，目前仅有复发性卵巢癌维持治疗的基本原则，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会编写的《中国晚期上皮性卵巢癌维持治疗专家共识（2019版）》指出：铂敏感复发型卵巢癌患者，维持治疗应持续治疗至疾病进展（影像学复发）或出现不可耐受毒性反应。对于铂敏感复发人群，无论HRD、HRRs阳性或阴性，仍然可以从PARP抑制剂维持治疗获益，且均可考虑PARP抑制剂维持治疗。


在患者的生活质量方面，由于晚期卵巢癌以中老年患者为多，经常合并其它慢性疾病，在进行抗肿瘤治疗的同时，也需要及时关注影响患者生活质量的各种问题，如有必要，应当通过各种药物改善症状。


总之，PARP抑制剂为长期处于困境中的晚期卵巢癌一线维持治疗带来了突破性进展，并且提供了不同的治疗方案选择。随着可选方案的增多和临床疗效的大幅提升，针对一线维持治疗的综合管理，包括维持治疗的方案选择（单药或双药）、治疗持续时间、患者的生活质量管理（药物安全性、药物相互作用等）都需要更多的关注和探讨，期待进一步的临床研究为卵巢癌患者带来更大更远的临床获益。