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卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一,由于早期症状不明显,约70%~80%的患者就诊时已是晚期。初治的晚期卵巢癌患者,5年生存率仅为29%。即使经初始治疗获得完全缓解,2-3年内的复发率仍可高达70%以上。近年来,PARP抑制剂的研究不断取得进展,已经在复发性卵巢癌中广泛应用。然而在新诊断晚期卵巢癌维持治疗中,PARP抑制剂的数据较为有限。2019年的ESMO大会(西班牙巴塞罗那)Presidential symposium上公布了三项PARP抑制剂一线维持治疗研究结果,其中两项已经于2019年9月28日同步发表于新英格兰医学杂志《The New England Journal Of Medicine》,对晚期卵巢癌一线维持治疗具有重要的指导意义。根据这三项研究结果,中国妇产科在线在2019年复旦中山肿瘤国际高峰会议暨复旦中山肿瘤防治中心年会上特邀陈晓军教授作为学术主持,就卵巢癌一线维持治疗的相关问题与研究进展特别专访臧荣余教授和朱笕青教授。

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臧荣余教授介绍,欢迎大家来参加第二届亚洲医学周,今年的主题是协同创新与持续发展,同时也是复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心年会,本次学术周以“医学创新与学科发展”为主旨,以肿瘤为重心,旨在为国际医学界与创新型医疗企业提供有效交流平台,共享优质医疗资源,打造高科技医疗合作模式,为世界展示中国最新的肿瘤学面貌,加快上海成为亚洲医学中心的步伐。



1.陈晓军教授:臧教授您好,根据当前的研究数据,维持治疗是推迟卵巢癌复发时间、延长复发间期最好的治疗手段,维持治疗的药物也从后线治疗、PSR维持治疗移至一线维持治疗。对此,我们想请您谈一谈卵巢癌一线维持治疗现状如何以及在一线维持治疗中是否仍有未满足的医疗需求?


臧荣余教授:卵巢癌是常见妇科恶性肿瘤之一,发病率居妇科肿瘤第三位,病死率居妇科肿瘤首位。一般来讲,80%的卵巢癌患者在治疗的2-3年后会复发,复发性卵巢癌治疗效果较差,给予患者恰当的维持治疗可以增强初治效果,延缓复发,提高长期生存率,因此,卵巢癌的维持治疗成为大家比较关注的问题。


既往化疗作为卵巢癌的维持治疗方法,如延长化疗方案,将紫杉醇、卡铂增加到三个疗程,但这些化疗维持治疗的临床试验(包括更换化疗方案以及维持原方案)疗效欠佳。近年来,PARP抑制剂出现之后,使卵巢癌的一线维持治疗出现较大进展,尤其对于BRCA基因突变的患者及同源重组缺陷(HRD)患者,都可以达到生存期的延长,为晚期卵巢癌的患者带来了更多希望。


2.陈晓军教授:谢谢臧教授的讲解,PARP抑制剂确实是卵巢癌治疗中的明星药物,近几年关于PARP抑制剂的研究也非常多,今年的ESMO大会公布了诸多PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗方面的研究结果,其中PRIMA研究一直我们临床医生比较关注的一项研究,请朱教授为我们解读一下PRIMA研究的结果及临床意义?


朱笕青教授:今年ESMO会议中报道了PRIMA研究的最新结果,该结果也同时发表在了国际顶尖医学杂志《NEJM》上面。PRIMA研究主要针对的是晚期卵巢癌完成初始治疗后的一线维持治疗,我们知道,卵巢癌初始治疗的标准是手术+术后6次化疗。PRIMA研究是一项双盲、随机安慰剂对照3期临床试验,对照组为手术+化疗+安慰剂,研究组为手术+化疗+尼拉帕利。尼拉帕利作为化疗后的维持治疗,一般口服3年左右。通过观察两组的结果发现,所有组别的患者在卵巢癌一线治疗后使用尼拉帕利维持治疗均有显著临床获益,患者肿瘤进展或死亡风险下降38%,针对有同源重组缺陷(HRD)的患者,效果更好,肿瘤进展或死亡风险下降57%,HRD阴性肿瘤患者进展风险降低32%。


因此,对于晚期卵巢癌的初始治疗,加用尼拉帕利会使患者明显受益。在药物毒性方面,从PRIMA研究来看,尼拉帕利的给药剂量及用法做了一些调整,即对于血小板基数<150,000 /μL或BW(体重) <77 kg的患者,尼拉帕利起始剂量为200mg 口服QD,而非以往的300mg口服QD;但对于体重及血小板基数大于此标准的,尼拉帕利起始剂量仍然为300mg口服QD。这一给药方法使患者血液系统方面的不良反应,如血红蛋白、血小板、中性粒细胞下降等有所减少,因此,在卵巢癌初始治疗后加用尼拉帕利维持治疗不仅可以提高疗效,其副反应也可防可控,为卵巢癌临床一线治疗带来了更多可能。


3.陈晓军教授:PRIMA研究的结果对卵巢癌一线维持治疗意义重大,ESMO会议上公布的其他几项研究对卵巢癌维持治疗也十分有价值,臧教授能否再解析一下ESMO会议中公布的这些一线维持治疗数据不同临床研究设计的差异性?


臧荣余教授: 随着临床证据的不断积累,PARP抑制剂日益成为卵巢癌治疗的“重磅武器”。在2019年ESMO会议上,卵巢癌一线维持治疗领域公布了PRIMA、PAOLA-1及VELIA等重磅研究的结果。这些研究在设计上各有特色,值得思考互鉴。


PRIMA研究与过去的SOLO-1研究及PAOLA-1研究不同,PRIMA研究主要针对3期PDS术后存在残余病灶、4期无法接受手术、接受过新辅助化疗以及无论BRCA状态如何的卵巢癌患者的一线维持治疗,特别是3期PDS术后仅PRIMA要求必须有残余病灶,而SOLO-1研究及PAOLA-1研究没有此项要求,主要是针对卵巢癌一线治疗达到PRorCR的维持治疗。由于不同的研究入组基线人群有所差异,不同研究很难去比较,但总体来说,PARP抑制剂对于晚期卵巢癌的维持治疗,尤其是BRCA基因突变及HRD阳性患者效果会更好,但对于HRD阴性的患者,除了尼拉帕利,其他研究都无明显受益。


4.陈晓军教授:BRCA1/2基因的发现以及我们对HRD日益加深的认识,使其成为筛查与治疗反应的生物标记物。刚刚臧教授的介绍中也提到了PRIMA研究中不同生物标记的患者应用PARP抑制剂的获益情况,下面请朱教授谈一谈,您认为生物标记物在一线维持治疗中有怎样的临床意义?


朱笕青教授:近两年,有四项关于卵巢癌一线维持治疗的重磅研究公布,包括去年ESMO会议中报道的SOLO-1研究,其入组主要为BRCA基因突变阳性的患者;以及今年的三项研究,PRIMA、PAOLA-1及VELIA。PRIMA研究就是前面提到的尼拉帕利作为一线维持治疗的3期临床试验,PAOLA-1研究则是随机接受奥拉帕利+贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗进行一线维持治疗。VELIA研究是维拉帕利联合卡铂+紫杉醇一线治疗,序贯维拉帕利维持治疗。


上述4个研究均显示,对于BRCA基因突变的卵巢癌患者,应用PARP抑制剂能够显著获益,此外,PARP抑制剂在同源重组缺陷(HRD)患者中,也具有良好效果。这些研究中,SOLO-1研究未纳入同源重组缺陷(HRD)及BRCA阴性这部分患者,而另外3个研究均包含了这部分患者,但PAOLA-1及VELIA研究显示同源重组缺陷(HRD)阴性这部分患者应用PARP抑制剂与对照组相比无明显差异;仅PRIMA研究证实,尼拉帕利有所获益,虽然获益程度不高,但用于卵巢癌一线维持治疗时,携带BRCA突变的肿瘤患者进展or死亡风险降低60%,同源重组缺陷(HRD)阳性BRCA野生型肿瘤患者进展or死亡风险降低50%,HRD阴性患者疾病进展or死亡风险降低32%,获益明显。


因此,我们认为上皮性卵巢癌,尤其是晚期上皮性卵巢癌,确诊后建议行BRCA基因检测,存在基因突变的患者,应用PARP抑制剂会有显著获益。对于同源重组缺陷(HRD)的检测,遗憾的是,国内尚无成熟的检测方式,国际上FDA认可的检测公司也寥寥无几。因此,卵巢癌患者HRD检测尚且作为参考,而BRCA基因检测则势在必行。


从现有的研究数据来看,PARP抑制剂尼拉帕利在晚期卵巢癌一线维持治疗中,不仅对BRCA基因突变、HRD阳性患者有效,甚至在HRD阴性的患者中也显示出了受益。虽然HRD阴性患者获益程度较少,但依然具有统计学意义。因此,即使不进行BRCA基因检测或HRD检测,所有上皮性卵巢癌患者应用尼拉帕利均可获益。


引申


【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目,PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写,谐音同“派”,每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家,围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点,通过全新的"谈论+互动"栏目模式,进行深入的解析、探讨,场景多变,嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式,层层剖析卵巢癌学术要点,打破枯燥无味的学习模式,奉献给大家一份精彩学术大餐。


专家简介


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