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2019年8月23日,为了积极响应和落实国家“健康中国行动”,提高肿瘤诊断治疗和研究水平,中国临床肿瘤学会(CSCO)与再鼎医药将携手举办“CSCO-再鼎肿瘤学高峰论坛”。近年来,PARPi的出现使妇科肿瘤中卵巢癌的治疗迎来了重大突破,那么现有的PARPi有哪些区别,对临床具有什么样的意义,还有哪些值得期待的研究呢?就此问题,中国妇产科在线特邀北京大学肿瘤医院郑虹医生作为学术主持,特别专访了浙江大学附属妇产科医院谢幸教授与丹麦哥本哈根大学医学院的Mansoor Raza Mirza教授。


谢幸教授介绍,8月23日,卵巢癌专家咨询高峰论坛在北京召开,会议上来自国内外的专家就PARP抑制剂如何使卵巢癌患者有更好的生存获益进行了讨论。会议中,我们特邀来自丹麦的Mirza教授进行采访,Mirza教授是NOVA研究的PI(主要研究者),他在PARP抑制剂的临床研究方面有很深的造诣。我们也很高兴邀请到了北京大学肿瘤医院的郑虹教授,郑教授以采访者的身份,与我们一同探讨了PARP抑制剂临床应用中一些具体的问题。希望能通过我们的回答,能够给临床医生一些启示以及给患者更多的帮助。


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 高屋建瓴-PARP抑制剂大不同 


郑虹教授:Mirza教授您好!欢迎您再次来到中国。目前已有3类PARP抑制剂获批上市,请您从临床需求的角度,为我们分析一下现有PARP抑制剂的区别及临床意义?


Prof. Mansoor Raza Mirza:目前被批准临床使用的PARP抑制剂有三种,分别是尼拉帕利,奥拉帕利和卢卡帕利。这三种PARP抑制剂,首先是在临床研究设计方面有所不同,一个临床主要研究终点的设定就是证据级别的最好凭证,但如果研究的亚组没有主要研究终点,那亚组也就没有较强等级的证据。以尼拉帕利为例,我们在进行NOVA研究时同时对gBRCA突变的患者和non-gBRCA突变患者进行了以PFS为主要研究终点的评估。此外,对于non-gBRCA突变患者,我们还有部分HRD阳性患者的主要研究终点。而在其他PARPi的临床研究设计中,如奥拉帕利的III期临床SOLO2研究与卢卡帕利的ARIEL3研究,则没有这部分患者的主要研究终点的结果,他们只纳入了gBRCA突变和ITT的患者。这是这三个PARPi临床研究设计的主要区别之一。


第二个,在放射性影像学评估频率方面也有所差异,不同的PARPi研究也有所不同。NOVA研究中每8周评估一次 x 56周,然后每12周评估一次 ,继续观察疾病进展,扫描的最大的间隔期是三个月,所以获得扫描结果不会超过三个月。而SOLO2研究,每12周评估一次 x 78周,然后每24周评估一次,这可能会导致一些PFS数据偏倚,因为最大随访的间隔是六个月而不是三个月。


第三个,是关于PARP抑制剂患者服用的次数和PARP抑制剂的半衰期。在这方面,尼拉帕利每天服用一次具有明确的优势,如果患者在夜晚服用,毒性反应都会在睡眠时释放,晨起不会有任何不适。但其他药物需要一天服用两次,并且需要在早上服用,可能会有更多疲乏等不良反应。在药物的相互作用方面,尼拉帕利具有独特的羧酸酯酶代谢途径,产生的相互作用风险更小,这将有效保证其疗效及安全性,同时也确保对其他药物治疗的干扰较小。


因为科学的临床实验设计和高质量的研究,NOVA研究有比较高等级的证据,证实了尼拉帕利在gBRCA 突变和non-gBRCA突变的人群中的效果,这也是和其他两个临床试验不同的地方。


 拨云见日-BRCAwt患者的价值研究 


郑虹教授:我们通过Mirza教授的分析,三种PARP抑制剂还是有区别的,特别是NOVA研究,做了一些精细的设计,特别对于BRCAwt患者的获益。谢教授,请您介绍一下除了NOVA研究,还有什么更期待的研究呢?


谢幸教授:非常好的问题,根据现有的三个PARP抑制剂,在针对有BRCA基因突变患者的疗效上基本一致,但是对于BRCA阴性的患者,目前NOVA研究获得的证据级别是最高的。从NOVA研究中可以看出,尼拉帕利对于BRCA没有突变、也不存在同源重组缺陷的患者也有获益,尽管对比BRCA阳性的患者,获益没有那么大,但仍然具有统计学差异。因此,对于没有同源重组缺陷包括BRCAwt铂敏感复发患者,NOVA研究证明了PARP抑制剂维持治疗有生存获益的高级别证据。目前大家都在尝试PARP抑制剂联合其他药物用于BRCA阴性的患者是否有生存获益。FIRST和 AVANOVAIII研究是临床医生相对比较关注的。


FIRST研究同样是一项随机双盲的3期研究,其主要目的是探讨PARP抑制剂与PD-1免疫治疗药物联合进行卵巢癌的一线维持治疗的疗效。患者被随机分为3组:第1组进行一线标准治疗;第2组先接受一线标准治疗,继而以尼拉帕利维持治疗;第3组在接受标准治疗联合PD-1药物TSR042治疗后,继以尼拉帕利和PD-1药物联合维持治疗。我们希望通过这个研究,进一步探讨是否可以将PARP抑制剂的治疗效果进一步放大至所有卵巢非粘液性上皮肿瘤,这是我们希望看到的结果。


AVANOVA研究由一系列研究组成,其中包括我们在临床上经常谈到的抗血管生成剂。目前AVANOVA3研究正在筹备当中,预计将于今年晚些时候启动。AVANOVA3计划纳入337名铂敏感型卵巢癌患者,并分为3组。第一组是现行的标准化疗方案,第二组是尼拉帕利+贝伐珠单抗双药方案,第三组是尼拉帕利、贝伐珠单抗和PD-1药物TSR-042三药联合。观察尼拉帕利联合这些药物会不会对卵巢癌的患者生存有获益,我特别关注的是对于没有BRCA基因突变这部分患者,联合应用是否有放大的效果。因为在所有卵巢癌患者中,BRCA基因突变只占25%,余下的70%以上都是没有BRCA基因突变的,期待以上这些研究,可以让所有卵巢癌的患者都能够受益。


 巅峰对话-PARP抑制剂用药管理 


郑虹教授:Mirza教授和谢教授,非常感谢两位教授为我们介绍PARP抑制剂在卵巢癌里的临床研究,以及临床应用,并且和我们分享了正在进行的一些非常重要的PARP抑制剂的临床研究,我们可以看到PARP抑制剂在卵巢癌治疗方面有很令人振奋的研究结果,您们可以和大家分享一下关于PARP抑制剂的药物毒性控制吗?如何预防和监控这些药物毒性反应?


Prof. Mansoor Raza Mirza:在过去的十年中,我们见证了卵巢癌治疗的巨大变化,不同药物的诞生让这个妇科肿瘤中死亡率较高的疾病变成了一个长期疾病,现在我们已经可以看到很多生存期长达六年的患者。我们可以很自豪地说,对于PARPi的研究正在改变这个疾病的进程。关于PARPi的药物毒性问题,NOVA实验中已经有相关数据。血液学毒性是PARPi最常见的副作用,在刚开始使用药物的几周时间内,患者会出现血小板减少,研究发现,基线体重和基线血小板水平可以作为尼拉帕利300mg/d给药时发生血小板减少的预测因素。如果患者体重小于77kg的体重基线,或者血小板计数小于15w/ml,起始剂量应从300mg调整为200mg。通过调整剂量控制药物副作用的问题在PRIMA实验中已经得到证实,血小板减少的几率非常小。


除调整剂量之外,我们从临床的经验中发现,PARPi的使用时机也非常重要。为了稳定骨髓状态,不建议在三周内开始使用,我们通常会在化疗开始六周后进行PARPi的维持治疗,这个时间骨髓状态较好,发生血小板减少的概率也较低。通过一些实验也可以看到,早、晚开始PARPi治疗的差异。在药效与服用方面,前面已经提到过,尼拉帕利每天服用一次,很多患者反馈,入睡前服用,睡醒后感觉良好,但如果在晨起服用药物,白天可能有一些不适,这是从患者身上学到的信息与使用这些药物的经验。


谢幸教授:整个维持治疗是一个长期的过程,在这期间,我们需要让患者的药物的副反应降到最小。总体来说,三个PARP抑制剂的药物副反应都差不多,不过到某些具体的指标,可能有些许差异。对于尼拉帕利的来说,大家最关注的就是血小板减少的问题,刚刚,Mirza教授介绍了可以调整起始剂量来控制药物的副反应,所以PRIMA研究在进行的时候,就吸取了NOVA实验的经验,把剂量调整到了两个标准,我们的确看到了,药物的毒副反应数据比NOVA研究中大大的减少,剂量调整很重要。


根据我们的经验,PARPi和细胞毒药物不一样,细胞毒药物有药物的累计作用,越往治疗后期,毒副反应越重,甚至到不能耐受,而PARPi的药物副反应主要集中在刚开始的三周左右,经过剂量调整后,大部分患者可以耐受。最早的一批PARPi使用的患者已经有五年到六年的生存期,如NOVA实验中的患者,已经有五年,所以很多患者可以长期耐受。


对于如何减轻毒副反应,首先就是剂量的调整,看减量以后是否能够耐受,如果仍然无法耐受,第二步就是暂时停止药物,待患者恢复后,再重新给药。第三步就是对症治疗,如输血小板或输血。但对症治疗中最难处理的是患者乏力,乏力目前没有很好的处理方法,可以尝试行为或者心里疏导,但除了兴奋剂外其他治疗方法效果均不佳。


总而言之,卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂对比以前的药物副作用已经减轻很多,不过医生也不能对此忽视,随诊时需要面对这个情况。相信大部分患者都可以耐受副反应,但需要积极面对。


Prof. Mansoor Raza Mirza:总结一下,在PARPi出现以后,已经极大的改变了卵巢癌的治疗现状,在目前的治疗中,不使用PARPi已经不能被接受,但我们需要思考的是,何时给患者使用PARPi,才能使患者不错失最佳治疗时机。


引申


【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目,PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写,谐音同“派”,每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家,围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点,通过全新的"谈论+互动"栏目模式,进行深入的解析、探讨,场景多变,嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式,层层剖析卵巢癌学术要点,打破枯燥无味的学习模式,奉献给大家一份精彩学术大餐。


专家简介


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