器官在老化，知识不能退化，思想更不要僵化

                            

——张师前致敬各位阅读者

子宫内膜癌患者的特征                                 

CHARACTERISTICS    OF ENDOMETRIAL CANCER IN WOMEN UNDER 40YEARS AGE

Ø  2.1%-14.4% of all endometrialcancer<40y

Ø  Risk factors: obesity, PCOS,nulliparity

Ø  80~90% G1

Ø  less myometrial invasion: 24%vs 49%

Ø  Low lymph node metastasis

Ø  Prognosis: excellent（after TAH+BSO)    

 

适应证     OPTIMAL CRITERIA

Ø  希望(强烈）保留生育能力

Ø  年龄≤40岁

Ø  子宫内膜样腺癌

Ø  IA、高分化    

Ø  PR表达阳性，患者无孕激素治疗禁忌症（适用于孕激素治疗者）

Ø  患者经充分知情同意并能依从治疗和随诊

   韩国首尔峨山医院，48例平均10个月随访结果：对于IA，无肌层浸润的， G2、G3分化的，孕激素治疗同样可行。

 

要高度重视病史采集

可能有如下病史：功血、多囊卵巢综合征、不孕症，以及肥胖、糖尿病、高血压家族史或其他恶性肿瘤病史。

功血临床表现为月经过多、经期延长或月经紊乱。有报道异常阴道流血高达92．1％；

国内有报道年龄≤40岁的子宫内膜癌中高达73．3％的患者合并多囊卵巢综合征。

 

特殊的家族遗传病史

孕激素治疗效果不佳

5%-29%合并卵巢恶性肿瘤

  

病理诊断

有报道年轻妇女子宫内膜癌：

   47．4％是经分段诊刮确诊

   36．8％是经宫腔镜下内膜活检确诊

   15．8％未能在切除子宫前确诊

   94．5％手术前后病理类型符合率

   90．9％手术前后组织学分级符合率

    

  

结论 conclusion about hysteroscopy

目前尚无研究证实行宫腔镜检查的内膜癌患者预后较其他传统检查的内膜癌患者预后差。

 尽管如此我们在临床中仍强调行官腔镜检查时必须尽量降低膨宫压力。而且应尽量避免加压。目前尚无循证医学的资料来证实究竟应用多大的膨宫压力可避免官内膜细胞播散。

US分辨肌层浸润

MRI分辨肌层浸润

韩国的一项包括260例内膜癌患者的研究中，7.31（9/260）合并卵巢恶性肿瘤（12例卵巢转移，7例原发卵巢癌）

台湾地区976例患者回顾性研究认为I期子宫内膜癌患者合并卵巢恶性比例极低（发病率2.03%，其中1.74%卵巢转移，0.31%例原发双癌）

     无论发病率高低，均应警惕卵巢的病变。

治疗前评估(2)

Ø  血清CA125的测定：除外肿瘤扩散或相关的卵巢恶性肿瘤

Ø  腹腔镜检查：对于部分患者，可考虑进行

   

治疗方法 (1)

p  大剂量高效孕激素：首选

Ø  醋酸甲羟孕酮（MPA）：最常应用，100-800mg/日，口服

Ø  醋酸甲地孕酮（MA）：160-480mg/日，口服

Ø  己酸孕酮：200-500mg，每周2次，肌注

            一般剂量： 200-600mg/day

          孕激素的剂量

 

治疗方法 (2)：其他药物

孕激素无效或治疗禁忌者：

很少单独应用，多为两种方法合用

Ø  他莫昔芬TAM(20mg/d)：

       bind to ER－ increase expression ofPR

             MA160mg/d 3 Ws+T 40mg/d 3 Ws,21.4% complete responses.  

              Response duration greater than 20months           GOG 2004

Ø  GnRHa (3.75mg/m)：6 patients

              3 Ms therapy：4 patients no disease,2 persistent atypical hyperplasia

             another 3 Ms：1 complex hyperplasia，1 atypical simple hyperplasia

Ø  二甲双胍（Metformin）:  insulin-sensitizer,case-report (2003)

Ø  芳香化酶抑制剂（Aromataseinhibitors）:如来曲唑

 

治疗方法 (3)：局部病灶治疗

1、含有孕激素的宫内节育器：——曼月乐（LGN-IUD）：LNG-IUS 置入宫内后将定量微量释放左炔诺酮，药物直接作用于宫腔，使进入血液的量最小，全身不良反应极低。

2、局部病灶切除:宫腔镜下切除或反复刮宫

   损害内膜严重，易并发宫腔粘连。

单独应用LNG-IUS治疗
   复杂性不典型增生

LGN-IUD联合治疗

采用MPA 联合LNG-IUS

     5 例早期分化较好的年轻患者每日口服500 mg MPA且宫内置入LNG-IUS，每3 个月行诊断性刮宫，其中4 例患者完全治愈，平均1 年的随访期内未见复发。以上研究显示了LNG-IUS 在联合治疗中的良好应用前景。

       

囊括Montz study和QCGC series的关于关于IUD治疗早期内膜癌meta分析

局部病灶切除

    有学者对病灶局限于子宫内膜且ER、PR阳性，无转移证据的年轻患者先进行宫腔镜切除，切除范围包括病灶及病灶下内膜组织，再给予孕激素口服6个月或含孕酮IUD治疗12个月，也取得了较好疗效，14例中仅1例复发，3例试孕患者中1例妊娠并顺利分娩。

治疗方法(4)

合并症的全身综合治疗：

       1）减肥、降脂

       2）诊断和治疗糖尿病

二甲双胍的应用

二甲双胍可改善PCOS患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症的情况，而且长期使用该药还可改善其排卵情况以及月经周期规律。

有研究证实二甲双胍有直接抑制子宫内膜癌细胞增殖的作用，而且具有浓度依赖性。

甚至有人提出：二甲双胍或可治疗子宫内膜癌

孕激素治疗

Ø  持续用药？分周期用药？

Ø  持续用药时间为1个月-6年不等，大多为6个月

Ø  一般认为，孕激素至少治疗10周才起作用

Ø  治疗期间，应每3个月进行一次全面评估

Ø  一般在病理完全缓解后再至少治疗2-3个月


（１）评估时机及方法

（2）疗效判定标准

治疗效果 (1)

治疗效果(2)

Ø  治疗有效出现的时间平均为12周(4-60周)

Ø  对药物反应不好，及时手术切除子宫

Ø  治疗有效率为62%-76%，也有58%-100%

Ø  近期资料：115/148 (77.7%)的完全反应率，其中 35 (30.4%) 在随访5年后复发，复发率为68%，33 patients (22.3%) 未达到完全缓解，进一步手术治疗

 

治疗后随诊

Ø  临床症状的监测

Ø  盆腔检查

Ø  子宫内膜的超声评估

Ø  血清CA125检测

Ø  胸片

 

治疗后复发

Ø  复发定义：孕激素治疗有效后，又出现病灶

Ø  复发率：24%-40%，也有高达50%

Ø  出现复发的时间：平均为19个月(6-44个月）

Ø  复发后多数病人接受手术治疗

Ø  30%复发病人，再次接受孕激素治疗，80%RR

 

治疗后妊娠情况(1)

要求生育者

Ø  没有不孕史

    Þ可以尝试自然妊娠

        3个月未妊娠者

         进行不孕的相关检查

         考虑是否助孕

Ø  对于有不孕和无排卵史

    Þ助孕技术

何时可以怀孕，何时开始助孕治疗？

 

治疗后妊娠情况(2)

妊娠率很难确定：0-58.3%不等

多数报道在13%-25%之间

协和医院报道妊娠率为47％(16/34）

 

韩国一项纳入141人内膜癌
药物保守治疗后5年妊娠情况研究

助孕药物并不增加肿瘤
复发的可能机制制

孕激素具有对抗雌激素的作用，能迅速抑制雌激素刺激的子宫内膜腺体和问质细胞增殖。研究发现当雌激素水平升高时，对抗雌激素的孕激素剂量也需要增加，才能有效的抑制子宫内膜过度增殖。

在助孕过程中，常采用孕激素进行黄体支持。如在IVF—ET的过程中，除了黄体本身产生的孕激素外，常规每日补充60～80mg黄体酮，至少连续应用14d，能在一定程度上对抗上述高雌激素的影响。

   澳大利亚10名早期内膜癌妇女服用超过6月孕激素治疗，平均随访89months (range 62-142 months)，无复发，4例切除子宫，4名尝试妊娠共8次妊娠，5例活产。

  

顾虑    apprehension

    尽管多项试验证实，助孕药物并未增加内膜癌复发风险，但毕竟缺乏大样本、长时间的随访数据，仍顾虑重重：

    雌激素敏感型妇科恶性肿瘤，最大顾虑是保留生育功能的干预措施（如通过增加外源性雌激素来刺激卵巢）和（或）以后的妊娠是否会增加肿瘤复发的危险性。

芳香化酶抑制剂的应用

故有人提倡对子宫内膜癌患者不建议促排卵，以免导致雌激素水平升高。应用芳香化酶抑制剂来曲唑进行促排卵可能是一个好的选择，可减少此顾虑，来曲唑可以抑制雌激素水平达75% ～95%，有研究表明，使用此方案获得的妊娠不增加肿瘤复发的危险性。

 芳香化酶(Aromatas又称做细胞色素P450），是雌激素合成途径中较为关键的催化剂，绝经后妇女体内雌激素主要为雌酮，主要来源于雄激素的转化，而转化作用主要依赖芳香化酶，芳香化酶抑制剂可能对子宫内膜癌有一定的治疗效果。

LE通过抑制芳香酶的活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑和(或)垂体的负反馈作用，促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵。

 

实验室研究资料

来曲唑可抑制子宫内膜癌细胞株的增殖。

第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AIs)来曲唑抗子宫内膜癌作用与醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)相似。

临床资料（较少）

    4 例子宫内膜癌患者单纯应用来曲唑或来曲唑结合FSH 促排卵，获取成熟卵、冻存胚胎。

    共进行6 个IVF 周期，其中3 个周期是在子宫内膜癌手术前，3个周期在手术后。获卵2 ～ 19 枚。

    为了防止E2反弹，取卵后重新开始应用来曲唑，直至E2水平降至183 pmol /L 以下。

     术后随访2 月至3 年，肿瘤无复发。1 例患者代孕成功，另3 例患者冻存所有胚胎。

 

完成生育后的处理

Ø  阴道分娩Þ产后6周诊刮

Ø  剖宫产术中进行腹腔脏器的评价

美国国家综合癌症网络(NCCN)指南特别指出，虽然激素治疗后子宫内膜活检未发现病变的年轻妇女可获得妊娠，但子宫内膜病变的复发率很高，可达44％。

另一个值得关注的问题是，部分子宫内膜癌患者同时合并卵巢癌。有研究，绝经前子宫内膜癌患者合并卵巢癌的概率是绝经后患者的5倍，可达1l％～29％，卵巢癌的发生可以在发现子宫内膜癌之前或其保守治疗后的任何时间，而影像学检查和肿瘤标志物CA125在监测卵巢癌中存在局限性，不易发现。

 

存有疑虑

   浙江大学医学院附属妇产科医院一项研究，3名早期子宫内膜癌保守治疗成功并完成生育拒绝切除子宫，随访5年，无复发。

年轻的子宫内膜癌患者预后好。

对有适应症的子宫内膜癌患者进行药物保守性治疗是可行的。

接受ART 治疗及妊娠似乎并不使预后恶化，目前尚无确凿证据表明促排卵的不利之处。

即使病理完全缓解，也有复发可能，密切随访必不可少。

手术治疗为其最终治疗方案。

尚缺少大型、随机对照临床试验临床资料数据，需进一步总结分析。