妊娠期易栓症的病因

　　产科医生都认识到妊娠期血液呈高凝状态,但提及妊娠期易栓症thrombophiliainpregnancy也称为血栓形成倾向,国内许多产科医生并不熟悉。尽管国际上已经有关于易栓症的一些临床和基础研究报告,但研究还不尽人意,关于易栓症的病因、对母儿的影响、如何筛查和预防等问题需要进一步研究。有鉴于此,本期推出“妊娠与易栓症”专题讨论,希望引起我国产科临床医生对妊娠期易栓症防治的关注。

　　近年来,研究发现许多妊娠期妇女具有血栓形成倾向,这种由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性缺陷或存在获得性危险因素而使妊娠期容易发生血栓栓塞的疾病状态被称为易栓症，也称为血栓前状态。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病,但可能因凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡,子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成,导致胎盘灌注不良,甚至梗死,从而发生不良妊娠结局,其病因可分为遗传性和获得性两类。

　　1　遗传性因素
　　遗传性易栓症(inheritedthrombophilia)是常染色体显性遗传病, 是因遗传性抗凝血因子或纤溶活性缺陷而易发生血栓的一类疾病。可导致妊娠期易栓症的遗传性因素主要有以下几种。

　　1·1　因子ⅤLeiden(FVL)突变　FVL突变是遗传性易栓症中最常见的类型,可分为纯合型及杂合型,杂合子形成血栓的危险性较正常人增加5~10倍,而纯合子增加80倍,本突变由荷兰Leiden大学的研究人员首次发现,故命名为因子VLeiden突变。因子V基因定位于染色体1q21~25,长度为80kb,包含25个外显子,其第1691位核苷酸发生G-A错义突变,使FV氨基酸序列第506位的精氨酸(Arg)被谷胺酰胺(Gln)取代,导致FVa不易被裂解失活。突变后的FVa一方面能继续表达促凝活性,另一方面却对活化蛋白C(APC)的裂解作用大大降低,从而产生活化蛋白C抵抗(APCR)。APCR是由于APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa,使得凝血酶生成增多,导致体内高凝状态,胎盘床血流紊乱,胎盘微血管血栓形成,导致胎盘梗死,增加流产、胎儿生长受限、胎死宫内、早产、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等的危险性。

　　1·2　凝血酶原G20210A突变　凝血酶原(prothrombin,PT)G20210A突变发生率仅次于FVL突变。PT是肝脏合成的维生素K依赖性凝血因子,正常血浆浓度150~200mg/L,为单链糖蛋白,相对分子质量72ku,含579个氨基酸,基因定位11p11~q12,全长21kb,包含14个外显子和13个内含子。PT基因3′末端非翻译区20210位点核苷酸发生G-A突变,此区可能在基因表达中起调控作用,它可能增强了PT基因的转录或翻译效率,或是使转录的mRNA稳定性增强,导致PT浓度与活性增高。PT在促凝血酶复合物的催化下变为具有活性的凝血酶,后者是凝血过程中的促凝、抗凝及纤溶系统平衡的关键角色,它将纤维蛋白原变为纤维蛋白单体,交联成网,形成血栓;又可与血管内皮细胞的血栓调节蛋白(TM)结合,激活蛋白质C抗凝系统。因此,具有PTG20210A突变的个体,血清中PT浓度与活性异常升高,使更多纤维蛋白单体聚集,打破了凝血各系统平衡,从而易于形成静脉血栓。该突变的发生率在正常妊娠期妇女中为1％~3％,在不良妊娠结局的妇女中为10％左右,与原因不明复发性流产妊娠期高血压疾病、胎盘早剥和胎儿生长受限的发生密切相关。

　　1·3　遗传性抗凝血酶缺乏症　遗传性抗凝血酶(an-tithrombin,AT)是肝脏、血管内皮细胞和巨核细胞产生的,由432个氨基酸残端和4个寡糖链组成的单链糖蛋白,分子量为60ku。AT基因全长15kb,定位于1q23~25,有6个外显子和5个内含子。导致AT缺乏的基因突变有80余种,绝大多数为常染色体显性遗传。AT是凝血酶的主要抑制物,它与肝素结合后引起构型改变,以其暴露的精氨酸与因子Ⅻa、Ⅺa、ⅩaⅨa、Ⅶa、Ⅱa的丝氨酸残基结合使之失活。AT缺乏分两型:Ⅰ型为AT含量及活性降低;Ⅱ型为AT含量正常,但功能降低。两种类型都导致抗凝血酶活性不同程度的降低。在Ⅰ型及Ⅱ型的凝血酶结合位点异常患者中,发生血栓的几率要高于Ⅱ型中的肝素结合位点异常,后者可增加其他易栓症缺陷(如因子ⅤLeiden突变)的危险性。正常人群中AT缺乏的发生率是0·02％,静脉血栓患者中的发生率是0·5％~1·0％,妊娠期高血压疾病患者的血浆AT水平呈继发性降低AT缺乏与妊娠期及产褥期的血栓形成倾向相关,AT缺乏的妇女中高达70％,在此期间有血栓形成,且流产及死胎的风险均明显升高。

　　1·4　遗传性蛋白C(PC)、蛋白S(PS)缺乏症　PC和PS均是由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白。PC分子量为62ku,血浆浓度为3~5μg/ml,半衰期为6~小时。PC基因定位于染色体2q13~14,长11kb,包含有9个外显子。其突变可导致蛋白合成提前终止或影响蛋白空间折叠而降低其稳定性。PC是无活性的酶原,当被内皮细胞表面的凝血酶和血栓调节蛋白复合体激活后成为活化蛋白C(APC),使PC的活化增加20000倍。PS是APC发挥抗凝作用的重要辅助因子分子量为69ku,血浆浓度为20~25μg/ml,半衰期为42小时。PS基因包括活性α基因和非表达的β假基因,前者位于染色体3p11·1~q11·2,长80kb,包含有15个外显子;后者在α基因旁边,遗传方式及分型同PC。在协同因子PS存在时,APC通过选择性地降解Va和Ⅷa,使二者失活,发挥抗凝作用;与磷脂间的亲和力增加,形成APC-PS复合物,减少FVa和FⅧa与血小板膜的结合,从而抑制凝血过程;还可刺激内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物(tissueplasminogenactivatortPA)等纤溶酶原激活物,增强纤溶活性,还可通过促进纤溶抑制物的失活而激活纤溶系统。PC或PS缺乏者在妊娠期及产褥期血栓的发生率是10％~19％,在正常妊娠和妊娠并发症中PC或PS缺乏的发生率分别为1％和7％[3],可导致反复自然流产。

　　1·5　异常纤维蛋白原血症　纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)是一种糖基化蛋白,由3条多肽链组成,即Aα、Bβ和γ链,其分子量分别为67·6ku、52·3ku和48·9ku,分别由不同的基因编码,其中以β链基因的作用最为关键。纤维蛋白原基因定位于4q23~32,长约45kb,含有8个外显子和7个内含子。纤维蛋白原β链基因有多个突变位点,如启动子区249、148、993位可发生C-T突变,455、854、1420位可发生G-A突变;7号外显子345位可发生C-T突变;8号外显子448位可发生G-A突变;5′端1号内含子1689位可发生T-G突变等。

　　许多学者认为,纤维蛋白原基因多态性可引起血浆纤维蛋白原水平增高,是易栓性疾病的独立危险因素。正常妊娠时高凝状态是生理性的,在妊娠3个月左右,孕妇的凝血系统和纤溶系统发生变化,血浆纤维蛋白原含量逐渐升高,部分凝血因子增加,血小板数量减少。凝血系统和纤溶系统的这些变化随孕周的增加而加剧,此是机体的一种保护性生理变化,对加强胎盘附着部位剥离面的局部止血有重要意义;但又使母体血液处于血栓形成状态,并与某些病理产科疾患有一定联系。Fg升高导致病理性妊娠的机制可能为:①Fg通过转变为纤维蛋白,结合低密度脂蛋白,刺激血管平滑肌细胞增生,直接促进动脉粥样硬化的形成;血浆Fg浓度升高可增强血小板的黏附和聚集,导致血栓形成;胎盘部位的血管病变和血栓形成又可导致妊娠丢失,如:复发性流产、早产、死胎等;②Fg的异常分布。由于胎盘绒毛间隙纤维蛋白的沉积,蜕膜血管纤维素样坏死,使胎盘灌注量下降,从而导致不良妊娠的发生;③高浓度Fg在短时间内可以刺激内皮细胞和(或)血管壁其他细胞大量合成、分泌PAI-1,导致纤溶活性下降,血栓形成,管腔闭塞。

　　1·6　纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多　PAI-1是tPA的抑制物,是血循环中抑制纤溶活性的主要物质,属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族,其水平升高导致纤溶活性降低,凝血过程增强,是血栓性疾病的危险因素之一。PAI-1存在于血浆中和血小板上,尽管各种类型的细胞均可产生PAI-1,但主要是由血管内皮细胞合成。妊娠以后,胎盘与子宫肌层也是生成PAI-1的重要部位。PAI-1基因定位于染色体7q21·2~22,全长12·2kb,包括9个外显子和8个内含子,是由379个氨基酸组成、相对分子质量为52ku的糖蛋白。PAI-1基因启动子区第675位核苷酸上1个G(鸟嘌呤)的插入/缺失(4G/5G)

　　多态性与血浆PAI-1水平有关,4G/4G、4G/5G、5G/5G基因型个体中血浆PAI-1水平递减,4G/4G纯合子的血浆中PAI-1水平比5G/5G高25％。已证实PAI-1基因突变与多种血栓栓塞性疾病的发生密切相关,PAI-1水平增高造成凝血功能增强,纤溶活性降低,在妊娠早中期合体滋养细胞侵入子宫螺旋动脉,重塑血管,大量的纤维蛋白或类纤维蛋白沉积于螺旋小动脉壁内,而滋养细胞溶解纤维蛋白的能力降低,可引起胎盘微血栓形成、子宫胎盘血流量减少而引起胎盘功能不良,导致复发性流产、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、胎盘早剥、早产和死胎等。

　　1·7　亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T突变和高同型半胱氨酸血症　高同型半胱氨酸是由同型半胱氨酸(Hcy)代谢所需酶基因变异或营养不良导致的代谢所需维生素辅因子B6、B12、叶酸缺乏所致。Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物,蛋氨酸代谢是通过甲基在各物质之间的转移完成,MTHFR是该过程中的一种酶,重要的辅因子有维生素B12和叶酸,其定位于染色体1p36·3,cDNA全长2·2kb。MTHFR催化区域的第677位核苷酸可发生C-T突变,编码的丙氨酸被缬氨酸取代,导致其活性和耐热性下降。MTHFR的缺乏，功能异常或维生素B12和叶酸的摄入不足可引起高同型半胱氨酸血症,在孕早期对绒毛血管的形成有明显的抑制作用,绒毛血管数目明显减少,从而减少胚胎供血量,最终导致胚胎死亡;高同型半胱氨酸血症与神经管缺陷的发生有关,其机制可能是DNA和蛋白质甲基化异常、胎盘梗死和对早期胚胎神经系统的毒性作用;此外,尚可通过刺激氧自由基的产生和释放,造成血管内皮损伤和功能异常、剌激血管平滑肌细胞增生、破坏机体凝血和纤溶系统,影响脂质代谢,使机体处于高凝状态,从而与胎盘梗死、胎盘早剥、胎儿生长受限和妊娠期高血压疾病的发生有关。

　　2　获得性因素
　　获得性因素往往是具有遗传性因素患者血栓事件的诱发因素,几种获得性因素并存时更易发生血栓,以静脉血栓形成为主。

　　2·1　年龄　据估计,年龄<35岁的妇女妊娠期间急性深静脉血栓(DVT)的发生率为0·6‰,年龄>35岁者为1·2‰,是同龄非妊娠妇女的10倍。

　　2·2　妊娠期血流动力学改变　妊娠期妇女血容量生理性增加,静脉血管扩张,血流速度下降,在妊娠3个月后这种变化逐渐明显。此外,妊娠增大的子宫压迫髂静脉和下腔静脉,造成下肢静脉血流瘀滞,使下肢静脉系统易发生血栓。

　　2·3　妊娠期凝血和纤溶系统的生理性变化　从妊娠中期开始,几乎所有凝血因子均有不同程度增加,至分娩时达到高峰,其中Fg、因子Ⅷ、因子Ⅶ增加最为明显,因子Ⅶ水平超过正常参考值的10倍,Fg在分娩时达到4~8g/L,因子Ⅷ的水平为正常的100％~130％。另一方面,妊娠期某些抗凝血成分,如PS和PC活性降低,其中PS可降低50％~70％。随着孕周的增加,纤溶系统中纤溶酶原激活剂(PA)增加的同时,纤溶酶原激活物抑制剂(PAI),包括Ⅰ型和Ⅱ型亦明显增加,总的表现出纤溶的降低。妊娠期上述凝血因子的增加,抗凝血成分的减少以及纤溶活性的降低导致妊娠晚期孕妇处于一种生理性、获得性易栓状态,这在生理情况下有利于孕妇产后快速、有效地止血,但也导致了易栓症的发病率升高。

　　2·4　抗磷脂综合征　抗磷脂综合征(antiphospholipidantibodysyndrome,APS)是以各种血栓症状,复发性流产、血小板减少等为临床症状和其抗心磷脂抗体(ACA)、狼疮抗凝因子(LA)等抗磷脂抗体(APA)阳性为特征的自身免疫性疾病。APA阳性患者血栓形成的发生率为30％~40％,既可发生于动脉也可发生于静脉,但以静脉为主,占70％左右。APA阳性患者发生静脉血栓的危险性比正常人高约10倍。APA还可能通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制和血管内皮细胞功能而导致血液高凝状态,形成多发性胎盘血栓、梗死和螺旋动脉血管病变,导致胎盘功能不足,复发性流并发症。在APS患者中,有3/4有遗传性凝血调节蛋白缺陷,如PC、PS、PAI-1、脂蛋白(a)、FVL、TG20210A的缺陷和遗传性高半胱氨酸血症,另有部分患者无凝血调节缺陷,因此很少有症状或完全无症状。