近年来,晚期(Ⅲ~Ⅳ)卵巢上皮性癌的治疗,由于积极的肿瘤细胞减灭术及铂类为主的联合化疗(通常为紫杉醇和卡铂)的应用,使大部分患者获得临床完全缓解(CR)。但是,即使达到完全缓解的病人仍有50％~70％复发,且中位复发时间不到2年。有关获得CR患者是否继续巩固治疗或维持治疗,且能否因此降低复发率,提高生存率是目前卵巢癌治疗争论的焦点之一。另外,晚期卵巢上皮性癌病人的5年生存率仅为20％~30％左右,多数病人死于肿瘤复发耐药。复发性卵巢癌的治疗,特别是难治性卵巢癌的治疗, 也是当今卵巢癌治疗中最棘手的问题。
1　巩固或维持治疗是否为卵巢上皮性癌的标准治疗对减瘤术和化疗后获得临床完全缓解(CR)的卵巢癌患者继续巩固或维持治疗还是停药观察、待复发后再予二线化疗或其他治疗,目前仍存争议。巩固或维持治疗主要有以下方法:包括盆腹放疗、高剂量化疗、腹腔内应用放射性32P以及放射性同位素标记的抗体等;或给予单药化疗、延长应用术后辅助化疗疗程数、腹腔内化疗、激素类药物如他莫昔芬或免疫治疗如干扰素等。
　　Burger等[1]报道202例Ⅲ~Ⅳ期患者,分别应用6与12疗程PAC(CTX+EADM+PDD),结果中位生存及有效率均无统计学意义。另一组来自EORTC-GCG随机分组临床研究(Piccart等),比较了一线化疗后获得病理完全缓解者继续4疗程单药顺铂腹腔化疗和停化疗观察组的生存情况。153例ⅡB~Ⅲc期患者入组,中位随诊时间8年,结果表明两组的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)风险比值分别为0·89和0·82,腹腔组稍好,但无明显差别[2]。2005年ASCO年会上Pfisterer等[3]报道其研究结果,对1999年12月至2002年3月中308例ⅡB~Ⅳ期患者6疗程PC(泰素+卡铂)方案治疗后随机分成两组,一组观察,另一组给予4疗程To-potecan,经分析表明两组的生存率无统计学差异。从以上研究可以看出,增加术后辅助化疗疗程数,或更改化疗方案,均未能改善总的生存率。有关生物制剂也已进行了众多作为维持治疗的研究,现有的研究如α-干扰素等亦未能证明其作为维持治疗给患者生存带来的益处。
　　目前尚无资料能表明巩固或维持化疗能改善卵巢癌的总生存率,到目前为止,惟一的一组表明维持治疗有益的Ⅲ期随机分组临床研究为GOG/SWOG临床试验(GOG178)。GOG178报道PFS改善了7个月,但因本研究提前结束,总的生存情况未能获得,同时紫杉醇的维持治疗伴随毒副反应增加。GOG/SWOG178试验对临床CR的患者随机分成2组,泰素175mg/m2,静脉3h,28d重复,其中一组3个疗程,另一组共用12个疗程。中期报告时,222例患者中有54例病情进展。延长12个疗程泰素治疗组,其无进展生存期较延长3个月治疗组有所改善,分别为28个月与21个月(P=0·0023)。因为PFS在12疗程组明显好于3疗程组,此研究由DataSafetyMonitoringBoardoftheSWOG提前终止(SWOG研究资料安全监督委员会),并且因为3疗程组中的许多病人转入12疗程组,使得本研究难以得到两组生存资料的比较。另外,维持化疗的毒副反应亦是决定其临床意义的重要因素。本组研究中,对已有2级神经毒性的患者剔除在外,仍有23％的患者(12疗程组)出现神经毒性反应(2~3级),7·5％的患者因神经毒性而中止治疗[4]。值得指出的另一现象是3疗程或12疗程化疗停止后,尽管维持化疗,在许多患者仍有残存肿瘤,进而复发。此研究是惟一证明维持治疗改善了PFS的研究。本研究作者亦认为维持治疗不能考虑为一个新的治疗标准而需进一步研究。 
　　现有的研究表明,卵巢癌患者手术或6疗程辅助化疗后任何形式的维持治疗均未能带来明显的临床益处。减瘤术和6疗程紫杉醇+铂类联合化疗仍作为晚期卵巢癌的标准治疗。
　　临床医生如何看待有关卵巢癌巩固维持治疗的作用,最重要的是每位患者都应有和医生通力讨论交流的机会,其目的是为患者提供充分的信息使之对是否维持治疗作出理智的选择。进一步的临床验证研究势在必行。目前,一些分子靶向治疗药物如贝伐单抗(bevacizumab)作为卵巢癌维持治疗的研究正在进行中,这些研究结果值得期待。
2　复发性卵巢癌的治疗
　　目前对于复发性卵巢癌这部分患者没有肯定的根治性手段,治疗方法主要取决于患者初次缓解时间的长短以及患者的症状。应根据病人的个体情况,既要积极的缓解病人的症状、减少病人痛苦、改善生存质量、提高生存率,又要权衡药物疗效和毒性中病人的得失,应尊重病人的意愿,制定较为适度的治疗方案。多年来研究表明肿瘤对铂类一线化疗的敏感性和无铂治疗间隔是影响二线治疗的主要因素。据此现今将复发肿瘤分成2类:(1)顺铂耐药:肿瘤在顺铂为基础的一线治疗中无效(未控或进展),或有效但无化疗间隔<6个月复发者。(2)顺铂敏感:肿瘤在一线化疗中有效,无化疗间隔≥6个月复发者。此复发肿瘤对二线顺铂为基础的化疗仍可能敏感。
2·1　复发性卵巢癌的二次或多次减瘤术　大多数复发性卵巢癌病人不能从二次减瘤术中受益。主要因为这些复发肿瘤手术不易切净、特别是耐药肿瘤,对化疗不敏感,术后很快复发,不能达到延长生存的目的。因此,对复发性卵巢癌的手术作用及指征一直存在争议。2005年ASCO会上AGO-OVAR组报道的研究结果表明:复发癌手术时肿瘤的完全切除与延长病人的生存有关。无残存肿瘤者中位生存45·2个月,有残存肿瘤者为19·7个月。多变量因素分析指出,影响肿瘤完全切除的因素包括:患者一般状态、初次或早期手术肿瘤病变完全切除、不伴腹水;而肠粘连或术中发现腹膜转移肿瘤切除率低。上述评估选择的病人50％~60％肿瘤可能被完全切除。
　　二次减瘤术的手术适应证:(1)一般状态好,能耐受手术。(2)肿瘤可能完全切除(孤立灶,最好<2个灶、无腹水、肿瘤不固定、不累重要脏器及大血管、神经等,以及前次手术肿瘤被完全切除)。(3)长的无治疗间隔。无治疗间隔>2年复发者,50％以上化疗敏感,与Ⅲ~Ⅳ期非理想减瘤术术后化疗疗效相近。
2·2　复发性卵巢癌的化疗　迄今,对复发性卵巢癌任何治疗都难以达到治愈。但已明确铂类耐药复发很少对铂类为基础的二线治疗有效,而铂类敏感复发对二线铂类治疗仍可能有效,疗效一般随无化疗间隔的延长而增高,尤其2年后复发,疗效基本达到晚期癌初次化疗的水平。
2·2·1　早期单纯CA125水平上升的治疗时机　
　　近年来研究发现从早期单纯CA125升高至临床或影像发现肿瘤一般需3~9个月,少数病人可达1年,平均5个月。并认为CA125开始升高的早期姑息化疗并无生存益处,反而使这些病人过早遭受化疗之苦,同时多疗程化疗可使肿瘤耐药、骨髓储备下降,到出现肿瘤时既无有效化疗方案,病人也不能耐受足量化疗,同时伴随的是生存质量的降低。2001年Komai等报道卵巢上皮性癌治疗后60例单纯CA125升高(≥35kU/L)[3]。A组24例在CA125开始升高时化疗,B组36例直到临床或影像学发现肿瘤或出现症状时化疗,A组和B组各中位数生存为24和14个月,表明CA125早期升高时治疗延长了病人的生存率。虽然早期CA125升高时治疗与否各持不同意见,但多数学者认为在早期CA125迅速攀升时,治疗可能是可取的,如果CA125缓慢爬升,可用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗,其有效率<
20％,或严密观察。待CA125>200kU/L或发现肿瘤或有症状,应即时进行治疗。
2·2·2　铂类敏感复发性卵巢癌的化疗　铂类敏感的复发
　　患者对进一步二线铂类化疗有较高的敏感性,疗效一般随无治疗间隔(TFI)的延长而增高,尤其无治疗间隔2年后复发的患者,其疗效基本达到晚期癌初次化疗的水平。目前多项随机分组研究表明,铂类联合化疗较单药铂类或紫杉醇改善了生存率、提高了有效率。ICON4/AGO在复发性卵巢癌病人中紫杉醇+铂类方案优于常规铂类为基础的方案。两种方案的缓解率相似,TC方案的1年PFS更长(P<0·001),TC方案的中位生存期更长(P=0·023),TC方案的神经毒性反应(20％对1％)和脱发(86％对25％)更多见。GINECOⅡ期试验(2006年报道)有关楷莱+卡铂联合治疗既往化疗有铂类和泰素类药物的复发性卵巢癌[楷莱30mg/m2(第1天)+卡铂AUC5(第1天)],缓解率63％,中位PFS9·4个月,中位OS32个月。GCIG试验(2006年):吉西他滨/卡铂对卡铂随机分组治疗复发性卵巢上皮癌(一线化疗为铂类+/-紫杉醇),吉西他滨/卡铂联合组有效率、无进展生存期较单药组高,但中位总生存期两组相似。综合分析近年的有关对顺铂敏感复发性卵巢癌的单药治疗和联合化疗Ⅱ~Ⅲ期临床试验研究资料,二线化疗中单药治疗有效率20％~ 41％,联合化疗有效率57％~90％。中位无进展间隔单药为5·4~9·6个月,联合化疗为9~18个月。总生存期单药为16·5~20个月,联合化疗为10~28个月。可以看出,联合化疗较单药治疗可能产生较高的有效率,延长无进展生存期。FIGO(2006年)临床指南指出,紫杉醇加卡铂作为铂类敏感复发性卵巢癌的化疗选择,如果因病人神经毒性反应问题可用吉西他滨或质脂体阿霉素替代紫杉醇。
2·2·3　顺铂耐药复发性卵巢癌的化疗　顺铂耐药患者应选择未用过的,特别是作用机制不同的单药或联合化疗作为挽救治疗。因为这些患者疗效差,生存期短。治疗前应全面权衡药物的疗效和毒性、患者的耐受性,特别要关注患者的生存质量等,做出较为合理的选择。首先,鼓励患者进入临床研究;一些对顺铂耐药患者有效的非铂类药物如质脂体阿霉素、多西紫杉醇、足叶乙甙及拓扑替康等,其有效率介于10％~25％。Bruzzone等对27例铂类耐药的卵巢癌患者用吉西他滨和VP16联合化疗,其中16例PC方案治疗中即进展,11例为继发铂类耐药;13例患者G-VP16为二线化疗,余14例G-VP16为三线或更多的化疗(Topatecan和PegylatedDoxorubin用过)。吉西他滨1·0g/m2静脉给药(第1、8天),VP16100mg/d,PO第8~ 12天,共5天,3周重复。结果:2例因皮肤反应停用吉西他滨,20例可评价患者中,4例CR(20％),9例PR(45％),ORR65％;中位有效期为6个月(1~14个月)。副反应:1例3级,2例3级血小板减少。作者认为G-Vp16联合化疗对于顺铂耐药的晚期卵巢癌是有效的,且毒副反应可耐受。有关顺铂耐药患者的治疗,大部分研究结果的有效率为10％~30％。
　　Bruzzone等的研究表明G-Vp16联合化疗对顺铂耐药患者的高度抗瘤性,需进一步验证。2008年AS-CO年会上,Moura等报道了吉西他滨联合顺铂治疗铂类耐药者得初