妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic Be—oplasia，GTN)又称妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblastic disease，GTD)，是指胚胎的滋养细胞发生恶性变而形成的肿瘤。滋养细胞肿瘤包括：葡萄胎，侵蚀性葡萄胎，绒毛膜癌及中间型滋养细胞肿瘤。由于其独特的组织学来源及生物学行为，使其成为最早可以治愈的实体肿瘤。本文将重点讨论恶性滋养细胞肿瘤所面临的临床问题。

　　1 重视滋养细胞肿瘤的诊断与鉴别诊断

　　由于滋养细胞肿瘤的生物学行为和治疗的特殊性，它是目前唯一可以没有组织病理学证据就可以
作出临床诊断的一种妇科恶性肿瘤。正因如此，容易导致临床误诊，因此临床上应强调诊断的规范化。
　　首先要了解病史，根据前次妊娠性质以及葡萄胎排出时间有助于诊断是侵蚀性葡萄胎抑或绒癌。其次，人绒毛膜促性腺激素(HCG)是GrIN特异及敏感的肿瘤标记物，可作为诊断与治疗监测的主要参照指标，凡流产后、产后及葡萄胎清官后HCG持续升高或下降不满意应考虑到GTN的可能，故动态观察HCG的变化很重要。但是，由于诸多因素的影响，HCG的结果会有不同，如不同厂家制备药盒采用的抗体各异、所用的测定方法不同、各实验室条件不同、实验者水平各异等。因此，临床医师应对此有足够的了解，综合分析结果，鉴别假阴性及假阳性。假阴性常见于：(1)有活滋养细胞存在，可分泌HCG，但因化疗后病灶周围纤维化围绕而难以释放入血；(2)肿瘤细胞为细胞滋养细胞或中间型滋养细胞；(3)药盒质量差及实验室误差过大。假阳性，即人体内异嗜性抗体的存在造成错觉HCG及错觉绒癌综合征，血中可持续存在低水平的HCG，但尿中检测不到。此外，游离HCG(F一13HCG)及高糖化HCG在GTN中明显高于正常妊娠，可作为判断正常妊娠或GrIN的一项指标，并可判断GrIN的恶性程度¨ 。
　　影像学检查如超声、彩色多普勒血流显像(CD—FI)与脉冲多普勒(PD)以及CT、MRI可配合HCG提高GrIN的早期诊断率。如病灶侵蚀子宫肌层，有时可显示异常超声图像及低阻血流频谱，但这种征象并非特异性，在不全流产胎盘残留时也可出现类似图像，此时容易误诊为GTN。盆腔动脉造影技术可反映盆腔内血管显影情况，了解GTN病灶部位及侵蚀程度，尤其是B超及CT不能发现的早期宫旁转移病变，有利于诊断，但它只能作为一种协助诊断的手段，而不能用来确诊。
　　诊断性刮宫很重要，对于停经后或者流产后阴道流血的患者，不管B超是否提示官腔内有无异常回声，都有必要诊刮，这既可清除官腔内妊娠残留物，又可协助诊断是否为GTN及其类型，但诊刮不能获取深肌层组织，因而不能肯定有无肌层或血管侵蚀，即使偶见肌组织，也只能反映浅肌层情况，不能反映深肌层的改变。
　　一般来讲，GrIN通过以上手段都能作出临床诊断，难以诊断的病例，必要时可通过腹腔镜、官腔镜，甚至开腹手术来明确诊断。目前随着体外授精、胚胎移植技术的广泛应用及官腔手术操作机会的增多，在较罕见的部位发生异位妊娠也逐渐增多，如宫颈、宫角、残角子宫、子宫肌壁间及剖宫产瘢痕处等，这些情况有时难以与GTN鉴别。临床表现为停经后阴道出血，可有子宫增大，宫角、宫旁或附件包块，HCG值因妊娠持续上升且甚高，超声提示病灶内血流丰富，刮宫难以刮到妊娠物，与GTN的子宫体病变容易混淆，而容易误诊为GrIN。监测HCG值，彩超及CT、MRI有助于鉴别诊断，必要时行腹腔镜或开腹手术获取病理组织以明确诊断，避免予以不必要的化疗。

　　2 诊断要点

　　2．1 葡萄胎后恶性滋养细胞肿瘤的诊断标准典型的侵蚀性葡萄胎，诊断一般不太困难。如葡萄胎排出后，阴道持续不断的不规则出血，血HCG持续l2周仍不能恢复至正常值，或一度正常后又转阳性，在排除残余葡萄胎后，即可诊断为侵蚀性葡萄胎。如x线胸片已出现肺内转移结节或阴道出现转移结节，则诊断更加明确。侵蚀性葡萄胎的病理诊断标准为肉眼或镜下见到葡萄胎组织侵入子宫肌层或血管，或转移灶中见到葡萄胎组织 。国际妇产科联盟(FIGO)2000年的新标准认为符合以下条
件之一的患者可诊断为侵蚀性葡萄胎而行化疗 ：(1)葡萄胎排空后4次测定血清HCG呈平台，且至
少维持3周；(2)葡萄胎排空后连续3周血清HCG上升10％以上，并维持2周或2周以上；(3)葡萄胎
排空后HCG持续低水平异常达6个月或更长；(4)组织学诊断确诊。
　　2．2 非葡萄胎妊娠后恶性滋养细胞肿瘤的诊断标准国际上目前尚无统一标准。流产、足月产、异位妊娠后4周以上，血B—HCG持续在高水平，或一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或再次妊娠，就应考虑绒癌的可能 。
　　2．3 绒癌的病理诊断标准 在子宫肌层或其它切除的器官可见大片坏死和出血，在其周围可见大片生长活跃的滋养细胞，并且肉眼及镜下均找不到绒毛结构，并以此作为鉴别绒癌与侵蚀性葡萄胎的标准。
　　2．4 临床分期及预后评分标准 我国宋鸿钊教授根据此肿瘤的发展过程，1962年提出了解剖临床分期法，并于1985年由WHO推荐给国际妇产科联盟(FIGO)，经修改后于1992年正式采用为国际统一临床分期标准。目前国内大多采用宋鸿钊教授提出的临床分期标准，此标准基本能反映疾病的发展规律和预后。1976年Bagshawe首先提出了主要与肿瘤负荷有关的预后评价指标，随后WHO对Bag—shawe的评分标准进行修改并于1983年提出了改良预后评分系统，根据累加总分将患者归为低、中和高危3组，依次指导化疗方案的选择及判断预后。但由于在临床实际应用过程中FIGO分期(1992年)与WHO预后评分系统(1983年)有一定程度的脱节，临床医师常不能有机的将其结合。故国际滋养细胞肿瘤学会(ISSTD)于1998年提出了新的GTN分期与预后评分修改意见，并提交FIGO讨论，FIGO于2000年审定并通过了新的分期及预后评分标准 J。此分期与评分系统更加客观地反映了GTN患者的实际情况，在诊断疾病的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素。一些期别较早的患者可能存在较高的高危因素，而一些期别较晚的患者可能仍属于低危组。诊断时新的分期与评分系统相结合，更有利于选择治疗方案及评估预后。

　　3 多脏器转移及危重病例的处理

　　由于恶性滋养细胞肿瘤的高度亲血管性特点，使得很早就可发生血运转移，全身各脏器和组织几乎无一可以幸免。其中以肺转移最为常见，60％ 以上的患者一旦诊断均伴有肺转移。
　　3．1 广泛肺转移致呼吸衰竭患者的处理发生肺转移的患者临床症状变化多样，轻者可无任何症状，转移灶较大时可出现咳嗽甚至咳血，邻近胸膜的转移灶破裂出血胸膜腔可积血而致呼吸困难，广泛肺转移患者因换气和通气功能障碍可发生呼吸衰竭 。(1)绒癌肺广泛转移并发低氧血症或呼吸衰竭时化疗的选择：由于广泛肺转移患者肺功能受损严重，化疗又使肿瘤细胞溶解、坏死、出血，肺功能进一步恶化，在治疗初期化疗的选择上尚有争议。多数学者认为，为防止大剂量化疗导致呼吸衰竭加重，化疗初期可选用剂量强度适中的方案，在肿瘤负荷明显下降并且呼吸状况明显改善后再改用剂量强度较大的多药联合化疗方案，以尽量避免呼吸衰竭加重，同时也使肿瘤得到有效的治疗；(2)呼吸支持治疗的应用：出现低氧血症或呼吸衰竭的患者，及时正确的应用呼吸支持疗法是治疗成功的关键。呼吸支持治疗包括从鼻导管间断给氧到面罩持续高流量给氧，以及呼吸机正压给氧。如在化疗过程中呼吸功能损害加重，应积极进行呼吸支持治疗，使患者度过危险期，并按期接受下一疗程的化疗；(3)肺部感染的预防与处理：肺广泛转移伴呼吸功能障碍的患者，加上化疗导致的肺部肿瘤出血坏死加重，极易合并肺部感染。感染不仅常见，且常可致命，因此，应予以高度重视。一旦化疗中发生感染，要早期诊断，合理使用抗生素。
　　3．2 肝转移患者的诊断与处理晚期肝转移的诊断并不困难，而一旦进入晚期，患者多处于衰竭状况，治疗效果极差。故肝转移的早期诊断是改善预后的重要因素。随着介入性放射技术的发展和应
用，超选择性肝动脉插管局部灌注或肝动脉栓塞术用于治疗肝转移瘤也有一定的效果。不少学者认
为，肝动脉插管介入化疗及肝动脉栓塞术治疗绒癌肝转移瘤及缓解肝转移瘤破裂出血均有明显的疗
效 ’6 J。总之，滋养细胞肿瘤肝转移患者的预后较差。如能早期诊断并及时的多药多途径联合化疗，可改善其预后。
　　3．3 脑转移患者的处理 滋养细胞肿瘤合并脑转移并不罕见，文献报道，其发生率为3％ ～28％ 。脑转移患者常表现为各种神经系统症状或无症状性颅内肿瘤。由于滋养细胞具有取代血管内皮细胞形成血管内壁的亲血管特点，脑转移患者常发生颅内出血、硬膜下出血，甚至发生脑疝，并常以此为首发症状，病情多较凶险，是患者死亡的主要原因之一。文献报道，颅内出血造成的死亡率为27．8％ 。在此情况下，急诊行开颅手术作为治疗的一种手段，不仅可以挽救患者的生命，而且通过术后及时、规范的化疗，可改善患者的预后。北京协和医院报道13例绒癌脑转移患者，在濒临脑疝形成伴呼吸障碍的情况下，在积极化疗的同时，急诊行开颅去骨瓣减压及转移瘤切除术，术后即开始全身及鞘内局部用抗癌药物化疗，经积极治疗10例获得痊愈，治愈率达77％ 。为脑转移终末期患者的治疗开创了新途径 引。

　　4 耐药与复发性滋养细胞肿瘤的处理

　　4．1 化学治疗耐药患者尚无肯定的治疗方案。
　　以5-FU或FUDR为主的联合化疗方案及EMA／CO或EMA／EP化疗方案仍是目前常用方案 。如
对EMA／CO及EMA／EP均耐药者，可以考虑用以铂类为主的其它治疗方案，但仍只有20％的患者获得持续缓解。近年临床医师在不断寻找新的化疗药物及方案治疗耐药性滋养细胞肿瘤，有采用超大剂量联合化疗方案(异环磷酰胺，卡铂，足叶乙甙)及自体造血干细胞移植治疗耐药患者取得满意效果的报道。紫杉醇作为新一代植物碱类抗肿瘤药，用于治疗耐药性GTN患者也有成功的报道，但多为个案或少数病例，其确切疗效有待进一步的临床验证。
　　4．2 介人治疗超选择性动脉插管局部灌注化疗及(或)栓塞治疗对耐药及复发病灶均有显著疗效。它可将化疗药物直接送至耐药病灶的供血动脉，提高病灶局部血药浓度，增强其抗癌作用。
　　4．3 手术治疗手术虽已不是治疗滋养细胞肿瘤的主要手段，但对于某些选择性病例，特别是耐药及复发患者，在化疗的同时行局部病灶切除术，可以明显提高治疗的成功率。北京协和医院为16例耐药患者在化疗期间施行了手术，其中7例患者施行了次广泛子宫切除术，8例施行了肺叶切除术，1例因肠转移肠梗阻施行了部分小肠切除术，16例患者经治疗后完全缓解率为87．5％¨ 。因此，在化疗的同时应强调手术对耐药及复发性滋养细胞肿瘤患者的治疗价值。
　　4．4 预防耐药与复发是关键由于目前尚无法从根本上解决耐药的问题，因此应尽量避免它的发生。预防GTN耐药的发生应熟悉各种抗癌药物的特点，包括药物本身的生化物理特性，在体内的吸收、分布、代谢、排泄及其抗癌的作用机制；严格掌握用药的剂量和方法；合理联合用药，多途径用药；全面了解患者情况，制定合理的治疗方案。
　　总之，滋养细胞肿瘤虽已成为最早可以治愈的实体瘤之一，但耐药已成为此肿瘤治疗失败的主要
原因。迄今，尚无十分有效的治疗方法，因此，预防耐药的发生是至关重要的。一旦发生耐药，则需根据患者的具体情况选择个体化的化疗方案，同时可以结合放射介人治疗与手术治疗。