宫颈癌(cervical cancer)是导致全球妇女病死率占第2位的恶性肿瘤，每年新发病例超过50万，每年新发宫颈癌病例中，超过80％的宫颈癌发生在发展中国家[1]。近年来宫颈癌发病出现年轻化趋势，这主要与人类乳头瘤病毒(HPV)感染增多有关。因此，研发安全、有效、经济的宫颈癌疫苗迫在眉睫，具有重大的经济学价值和社会意义。

一、HPV简介

　　HPV是一种嗜黏膜和皮肤上皮的DNA病毒。20世纪70年代发现宫颈癌的发生与HPV有关，20世纪80年代宫颈癌活组织检查发现HPV16。HPV感染是一种常见的性传播疾病，大多数由低危型的如HPV-6和HPV-11感染，造成良性生殖器疣；而高危型HPV与肛门及生殖器区域的癌前病变及恶性病变有关。对多数患者来说，生殖道HPV存留可达1年，直到出现另一新型别的HPV感染才自然消退。研究显示，HPV16和HPV18会存留更长时间周期。持续HPV感染是宫颈上皮，癌变的重要危险因子，与宫颈癌及泌尿生殖道其他癌症的发生关系密切，对大量的宫颈癌组织标本经行研究发现，99％的属于HPV高危型，分别是HPV16型、18型、31型和45型，而HPV16和18型感染率最高，HPV16约60％，HPV一18约10％～20％[2-4]。而且不同地区感染的HPV类型不同。在欧洲最常见HPV31、33型；非洲西部常见HPV45型，而HPV39、59型仅在美洲的中部和南部出现；45、58型在亚洲多见，HPV52、58型则在中国女性中检出率较高[5-7]。

二、宫颈癌筛查的开展情况

　　随着宫颈细胞学检查的开展，让宫颈癌不再是女性致命杀手。但是一些国家因为资源问题和必需的筛选程序，在世界上的最贫穷的地区不得不忍受疾病的重击。很多低收入国家的女性没有机会去进行常规的宫颈癌筛查:在最近5年里仅5％的女性能够负担起宫颈细胞学检查[8]。在拉丁美洲的部分地区和加勒比地区，死于宫颈癌的女性远多于死于分娩时的并发症。2006年，包括中国、哥斯达黎加和印度在内的一些国家，开始重视宫颈癌的筛查工作。一些国家投资HPV血液检测技术，以鉴别导致宫颈癌发生的高危型HPV。自规范的官颈细胞学筛查在美国开展40多年以来，美国女性宫颈癌患病率下降了75％[9]。仅仅对育龄女性进行宫颈癌筛查是不够的，因为宫颈癌高峰年龄在45—55岁间。在有些国家，进行妇科检查仍要被责难，如在南非，骨盆检查被看做向别人屈服。

　　在欧洲，每年大约有51000例患者被诊断为宫颈癌[10]。在印度，高达98％宫颈癌患者能检测出HPV感染，而HPV16检出率达80％一90％。不同于西方国家，女性感染HPV常见于26—35岁，并且患宫颈癌高峰年龄在45—55岁。{NextPage}

三、HPV疫苗

　　HPV疫苗的出现无疑是给全世界的女性带来了新的希望。到目前为止，由默克(Merck)公司生产的疫苗于2006年6月获得美国食品和药物管理局(FDA)许可证，同年9月在欧盟获欧洲医药评价署(EMEA)许可证(http://www.emea.europe.eu)。截至到2008年4月已在全球100多个国家获批准。该疫苗称“加德西(Gardasil)”，是4价苗，共需注射3剂(0、2、6个月)。该疫苗估计可预防70％以上由HPV16和18型宫颈癌以及约90％肛门癌，另外还能预防HPV6和11型引起的尖锐湿疣[11]。由Med Im-mune公司生产的“葛兰素史克(Cervarix)”疫苗也于2008年1月获得FDA和EMEA许可证。该疫苗是双价疫苗，亦是3剂(0、1和6个月)，主要预防HPV16和18型。HPV疫苗通过美国食品和药物管理局批准，并将其归类为B类药物。这是第1种被归为B类的疫苗，但是并不推荐女性在怀孕期间接种[12]。目前HPV注射免疫最常见的不良反应是局部的红肿、疼痛，头痛和低热，尚无更严重不良反应的相关报道。

　　尽管HPV疫苗的研发有一个良好的开端，但如何大范围地应用于临床，仍有很多工作需要去完善。如长期疗效的剂量是多少，作用于高危型HPV的最佳模式是什么样的等。虽然对两种疫苗有一种乐观的前景，但是疫苗开发的高耗资与有限的市场以及一些人对疫苗的疑惧，使得生产商对疫苗长期利润表示担忧，使得疫苗的发展受到一定限制。在西方，土著年轻人、街头流浪青年和一些住在极度贫困地区的人群，是开展疫苗注射和高危人群筛查来预防宫颈癌的一个巨大难题。每年全世界新发宫颈癌约49.2万例，超过80％的宫颈癌患者来自发展中国家[13]。发展中国家预防工作不应该滞后，HPV疫苗和宫颈癌筛查不应重蹈曾发生在非洲、东南亚的脊髓灰质炎疫苗的推迟的覆辙[14]。HPV疫苗大范围的使用需要更多的钱和试剂，还需要国家政府专门的政策。

四、HPV认知度和疫苗接受度

　　2006年，在新加坡对206名30～55岁女性进行宫颈癌的认知调查，发现80％的女性最少做过一次巴氏涂片，但是其中有25％的女性不是完全明确巴氏涂片检查的目的，80％的女性不知道HPV。在了解了HPV病毒的相关信息后，有70％的人认为HPV疫苗能够阻止HPV的感染。香港也发生了类似的情况。Lee等在香港的一项立意抽样调查发现，仅有10％的妇女听说过HPV[15]。一个调查发现，大部分的女性从未听说HPV是通过性接触传播的，被调查对象很难理解和接受宫颈癌与HPV感染的联系。HPV感染被看成是坏的、是对自尊的玷污。在这项调查中，这些女性认为若有权威的认证，她们乐意让自己lO多岁的女儿一同注射HPV疫苗[16]。在香港的另一项8-18岁女性调查中，在HPV疫苗知识宣传之前，有32％的人同意接受HPV疫苗；宣传后比例上升到52％[17]。其余的48％的女性仍旧不接受HPV疫苗，其中84％的人担忧疫苗的不良反应，63％的人认为疫苗会增加青年人过早及不安全的性行为的概率[18]。从这3个调查来看，公众对HPV知识的匮乏及对疫苗的担忧，也可以解释目前全世界范围HPV感染的猖獗及公众教育显得尤其重要。{NextPage}

　　在新加坡、香港和台湾HPV四价疫苗和二价疫苗都已通过批准，权威专业人士表示支持青少年注射HPV疫苗。但是，由于疫苗缺乏公众基金全靠自愿和自费，所以疫苗开展的步伐相对较慢。

　　在英国，2006年一项对HPV疫苗公众接受度调查的结果公布了，事实上，把这项调查看成是公众对HPV的了解更确切。疫苗很可能推荐11～12岁的孩子注射，但是父母亲的引导才是关键，不可忽视父母的启迪。在曼切斯特基础调查中，大部分的被调查对HPV疫苗持支持态度，15％反对疫苗[19]，其中6％的人是完全反对，还有9％的人不是完全反对，一种可能是这9％的人做决定时受最信赖的人的影响。美国有一个类似的调查，Olshen E、Woods ER等认为:对HPV疫苗不接受的人容易影响那些不了解HPV的人的决策[20]。Marlow等对16～57岁女性开展的大样本随机调查发现:HPV的认知率为24.4％，发现29％听说过HPV的女性都处于国家要求进行宫颈癌筛查的年龄段(25～64岁)[21]。由此可见，即使在宫颈癌筛查计划比较完善的发达国家和地区，人群对于HPV感染的知晓情况也不甚理想。

　　在北京，2006～2007年对1013名15～54岁的女性进行了有关HPV知识问卷调查，其中有30.70％曾经听说过HPV，其中有超过50％知道HPV与宫颈癌有关，但是很少有人了解HPV与生殖器疣有关系，大部分人认为感染HPV会对身体产生危害。在对筛查对象进行了宣传教育之后，75.91％愿意接种HPV疫苗。大多数人认为能从接种疫苗中受益，并且担心如果不接种会得生殖器疣、宫颈癌或者感染HPV；其余24.09％不愿意接种HPV疫苗，主要是因为担心疫苗的来源及其安全性(认为疫苗还没有大面积推广和认为接种会给自己带来不同程度的危险)和对于HPV感染的危险性认识不足。值得一提的是，62.95％有女儿的妇女愿意让其女儿接种HPV疫苗，近一半的调查对象表示医院的健康教育会使她们更可能接种HPV疫苗[22]。

　　在美国，截至2007年7月，超过41个州及哥伦比亚特区已通过立法来学习并宣传有关HPV疫苗的知识。2007年2月，德克萨斯州政府规定所有的女孩在上六年级之前注射HPV疫苗，这使该州成为美国第1个让HPV疫苗走进学校的州。后来德克萨斯州通过立法禁止强制性命令女孩在入学前注射HPV疫苗。此举显示了政治决策在HPV疫苗的使用过程中的作用[23]。{NextPage}

五、疫苗的价格

　　目前的四价疫苗的价格超过100美元/支(疫苗推荐完成3剂)。制造商宣称他们会根据各个国家不同经济状况而制定不同的价格。价格似乎是决定人们能否承受任何疫苗的主要因素。药品管理部门期望HPV疫苗价格比以往传统疫苗贵，因为几乎所有国家为了下一代的健康都普遍关注疫苗。在北京的调查中，绝大多数人(97.53％)倾向于接种由政府机构(55.77％)或医疗机构(41.76％)提供的疫苗。57.06％的人希望政府能够负担全部接种疫苗的费用，21.22％希望政府能够部分负担HPV疫苗费用；仅11.06％愿意自费接种疫苗，其余10.66％希望保险公司全部或部分负担费用。如果疫苗不能免费提供，超过57％的人愿意支付的费用低于50元[22]。显然现有的疫苗价格与北京市民期望的疫苗价格相差还是太大。

　　尽管HPV预防性疫苗等研究方面已经取得了很大的进展，但是要实现HPV预防性疫苗在全世界范围内的推广应用仍有很多问题亟待解决:①公众对HPV的认知度和对疫苗的接受度是影响HPV大范围开展的重要的因素；②注射剂疫苗价格昂贵而且需要先进的技术和特殊的器材制造和储备，在很多资源有限的国家疫苗的价格将很多申请者阻止在门外，因此大规模的推广应用不太现实，更简便经济的免疫途径和疫苗的存储仍须进一步的研究；③疫苗的安全性问题。预防性疫苗应用人群是从未感染过HPV的健康年轻女性，安全性问题尤其重要。但疫苗的大规模推广是否影响疫苗安全性，与其他疾病疫苗交叉使用是否影响其安全性、有效性等问题仍需进一步研究；
④预防性疫苗的成本价格高和广泛实用性问题。

　　由于HPV疫苗上市的时间不长，使用地区仍然不够普遍，其在临床使用效果、不良反应、远期效果观察及疫苗本身的优化上都有待进一步研究。因此HPV疫苗目前在全球范围内接种仍存在一定的局限，但是随着技术的发展，若能提高公众对其认知度、降低其费用、提高其安全性，随着研究的逐步深入，目前面临的问题将会得到解决，终能成功研制出更加经济安全有效的疫苗，有效预防HPV的感染和传播，减少宫颈癌的发生，提高人类生存质量。

参考文献:略