迄今为止已确定的人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）类型有120多种，其中超过40种HPV可以感染肛门生殖器以及身体其它部位的粘膜。部分13型-18型的HPV被认为有可能或已明确属于高致癌风险类型（high-oncogenic risk HPV，HR-HPV）。目前普遍认为HR-HPV感染是导致全球宫颈癌病例发生的必要但非充分条件，另外也有可能是大部分肛门生殖器肿瘤以及口腔鳞状细胞癌发生的原因。6型和11型等低致癌风险HPV（low oncogenic risk， LR-HPV）感染可以导致尖锐湿疣（生殖器疣）等肛门生殖器良性病变，也是大部分宫颈低级别上皮内瘤变发生的原因。本文回顾了生殖道HPV感染流行病学的关键内容。


【生殖器HPV感染有多普遍？】


HPV感染是目前最为常见的性传播疾病。多项研究利用HPV-DNA实验证实，普通人群中无症状女性HPV感染率为2-44%。结果差异较大的原因很大程度上在于人口样本研究中的年龄差异以及用于检测HPV DNA病毒的试剂盒敏感性不同。流行病学研究证实HPV感染率在性活跃的年轻女性中最高，从而很好的说明了性活跃的年轻人感染HPV的风险更高。


多项流行病学研究表明，HPV感染率的下降与年龄有关。Kjaer等研究发现，即使是在持续高水平暴露于HPV的妓女人群中，同样可以观察到HPV感染率随着年龄的增长而降低。对于这一发现可能的解释是感染HPV的个体可以产生适应性免疫应答来预防远期感染。然而，许多研究中同样常见的第二种模式是在年龄小于25岁的年轻女性中出现HPV感染高峰，紧随其后的是预期的患病率下降，直到45-50岁左右，在围绝经期前后出现第二个HPV感染高峰。第二个高峰出现的原因并不清楚，可能归因于一个或多个独立的机制，例如由于对特定类型免疫力的逐渐丧失造成了早期获得的潜伏性感染重新被激活，或者在将来的生活中接触了新的感染HPV的性伙伴。另外也有可能是一个群体效应，患病率与年龄变化的相关性反映了连续同期出生的人群中均存在不同程度的HPV暴露。性观念在过去的几十年里已有所改变，这可能影响了不同人群中HPV暴露的几率。不幸的是，由于缺乏HPV流行的历史数据以及长时间随访（＞15年）的队列研究导致了无法经验性地反驳或证实这个假说。


【持续性HPV感染】


HPV感染虽然常见，但大多可自行消退，多个队列研究发现仅有少数的女性在后续的检查中发现存在持续性同一类型的HPV感染。感染是否彻底清除或者仍潜伏在基底细胞不能被检测到是一个有争议的问题。然而清楚的是发生宫颈上皮内瘤变的风险与HPV检测标本阳性的数量成正比。这表明癌症的发生与长时间持续性HPV感染有关。持续性的高危型HPV感染与宫颈癌前病变和浸润性宫颈癌密切相关。


持续性HPV感染导致癌症发生的关键性作用是无需质疑的，但是对于何为持续性或瞬时HPV感染，目前并没有明确的共识。至少，在确定HPV感染随后的6个月或1年的时间内仍持续存在，具有较高发展为宫颈病变的倾向。然而，对于个体感染HPV的自然史仅能从数年较短间隔中采取重复检测的队列研究中获得。


对于已经发表的有关HPV感染自然史的各项队列研究，其研究设计和方法存在较大的异质性。从这些研究中可以确定，目前并没有一个准确的阈值来界定何为瞬时性或持续性HPV感染。此外，对于常见的HPV类型，例如HPV16型，实际上很难区分是否为持续性感染或者消失后再次从同一个或不同性伴侣重新获得感染。一些专家提出检测HPV的分子变异情况，这将能区分是否为同一类型HPV持续性感染还是消退后再次获得的另一感染。然而，随后的研究表明，至少对于HPV16型和18型来说，经过多个随机检测证实绝大多数持续性感染倾向于涉及相同的HPV变体。


【HPV平均持续和消退时间】


多个研究已经报道了个体HPV感染持续和消退速度。为了正确估计平均和中位持续及消退时间，需要采用精确的计算方法，例如Kaplan-Meier估算法，它将数据分析时的终点缺失事件同时考虑在内。例如，如果想要计算队列研究中所有HPV16型感染的女性其中位持续时间，不能仅计算已经发生消退的平均时间。在进行数据和样本收集的前瞻性队列研究中，数据分析的任意时间内通常会存在感染未消退的时候。这些情况表明感染的持续时间有可能比初次检测到的时间更长。出现患者失访、标本丢失或者HPV检测结果待定或丢失等情况时，所计算出的结果可以作出同样的解释。所有这些事件均代表了HPV自然史的真实情况，在计算时应考虑在内。在队列研究中将这些情况排除在外，将会大大低估HPV16型感染平均持续时间。


总体来说，在所有研究中感染平均持续时间为4-20个月，消除速度变化较大，10%-60%的女性在感染HPV一年之后仍存在同种类型的感染。大多数研究表明，仅有不到一半的女性在12个月内会发生持续性感染。高危型HPV感染持续时间较低危型长。HPV16型感染往往具有更长的持续时间，但是这种差异并没有实质性的区别，尤其是将计算时置信区间的重叠部分考虑在内。Brisson等进行的队列研究发现，HPV16、18、21、33、35型感染具有更长的持续时间。Molano等研究发现，HPV16型感染消除速度较低危型感染明显降低，既往具有HPV16型感染史的31、33、35、52、58型感染消除速度相对较慢，而其它类型的高危型感染其消除速度与低危型感染并无明显不同。


【HPV多重感染】


多个流行病学研究结果表明存在HPV多重感染。巴西Ludwig–McGill等进行的一项队列研究中发现，约有五分之一的女性在任意的随访时间中同时存在多种类型HPV感染。此外，特定类型的感染似乎并不能减少与过去感染类型相关感染发生的概率。Thomas等研究发现获得性多重HPV感染与机会性感染相比，前者的发生率较预期要高，特定类型的HPV感染并未减少与既往感染类型相关的感染，例如HPV16和31型，18和45型以及6和11型。Rousseau等发现，与其它成对发生的高危型感染相比（16和52型，16和68型以及18和6/11型），HPV16和 18型双重感染较预期发生率低。


对于特定类型的HPV同时合并其它类型的HPV感染是否会影响感染持续时间目前并不清楚。一般而言，单一或多重HPV类型感染具有相似的消除速度。Ho和Perrons等发现，HPV多重感染与病毒持续性感染有关。Woodman等研究发现，与HPV16型单一类型感染相比，同时合并其它类型感染具有更长的持续时间。然而，并不是所有的研究结果都支持该结论。Rousseau等发现HPV感染的持续时间与是否存在其它类型感染并无明显联系。Liaw等发现HPV16型感染增加了出现其它类型感染的风险，但并不影响感染持续时间。


值得注意的情况是，在多数流行病学研究中所使用的PCR检测方法并未最大程度得到优化，例如在同一反应混合物中同时放大多种HPV类型，对某些特定类型DNA靶序列扩增效率较其它类型要低。这些方法上的问题导致低估了样本中HPV类型的数目，阻碍了对多种类型HPV感染相互作用之间的研究。


【HPV感染的危险因素】


目前在各种横断面和前瞻性队列研究中已经确定与HPV感染相关的风险因素包括性伴侣的数量（一生和最近）、初次性行为年龄、吸烟、使用口服避孕药、其它性传播疾病（如衣原体、单纯疱疹病毒）、慢性炎症、免疫抑制状态（包括HIV感染以及生育）。由于研究的人口不同所得的结果也不一致。此外，风险因素的不同取决于低危型或高危型HPV感染。尽管如此，除性行为之外，与HPV感染关系最密切的是年龄，多数研究表明当年龄大于30岁后HPV感染的风险明显降低。随着年龄的增加HPV感染的风险降低，似乎与性行为的变化无明显相关性，提示免疫反应可能起一定作用。然而，如上所述，流行病学调查结果也发现，随着年龄的增加，将会出现第二个HPV感染高峰。


Ho等对女大学生的研究中发现，HPV感染风险的增加与年轻、西班牙裔种族、黑人种族、性伴侣数量的增加、高频率的性生活和饮酒、肛交以及特定的性伴侣密切相关。Richardson等发现一生中的性交频率和口交次数与高危型HPV感染有关，而低危型HPV感染是性行为一直存在的标志。Rousseau等发现，年龄与高危型HPV感染呈明显负相关，与低危型HPV感染无关，口服避孕药的使用仅与高危型HPV以及16型感染密切相关。总之，性行为与所有类型的HPV感染密切相关。


与其它性行为相比，首次性生活年龄过早是HPV感染风险增加的标志，或者是在青春期后发生宫颈病变的真正风险因素。使用避孕套对HPV感染是否有影响，其研究结果存在争议。偶有研究报道避孕套的使用似乎增加了感染HPV的风险。可能的原因在于使用避孕套增加了性伴侣数的可能性。例如，人们倾向于在考虑到性伴侣存在HPV感染风险时使用避孕套（如新的性伴侣、临时性伴侣和性交易），但认为固定的性伴侣是安全的（如长期、规律的性伴侣或配偶）。无性行为发生时同样可能传播HPV。实际上，在人的手指上也可以检测到与生殖器疣相关的低危型HPV。此外，在对处女女大学生的研究中发现，任何类型的非性接触24个月出现HPV感染的累积发病率为2.4%，尽管这种类型的接触活动并没有导致存在性行为的女性发病风险增加。


近年来流行病学研究的热点是了解持续性HPV感染发生的危险因素以及这些因素与连续的病变损伤是如何协调发展的。有学者认为持续性HPV感染与年龄增长有关。也有一些研究发现，食用水果和蔬菜以及循环水平的维生素C和E、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素/玉米黄素、隐黄素对持续性HPV感染具有保护性作用。也有研究指出病毒因素（分子变异和病毒载量）在HPV持续感染和进展中具有一定的作用。HPV感染并不总是导致肿瘤的发生，这一事实表明，免疫系统的变化可能在HPV感染消退和/或获得过程中发挥着作用。这种机制可能与人类白细胞抗原（HLA）系统的遗传多态性有关。HLA基因的蛋白质产物参与了T细胞抗原生成过程，在免疫系统的监管中发挥着一定作用。特定的HLA等位基因或者单倍型似乎与HPV易感性有关，通过调节免疫应答导致了宫颈癌的发生，最终导致了HPV持续感染和宫颈病变的进展。Maciag等研究发现，在不考虑感染持续时间时，Ⅱ型HLA基因-单倍型DRB1※0301-DQB1※0201的存在可以2倍降低任何类型HPV感染的风险。单倍型DRB1※1102-DQB1※0301可使感染持续时间的风险降低，而DRB1※1601-DQB1※0502和DRB1※0807-DQB1※0402分别可以增加7倍和3倍感染持续时间的风险。尽管该关联看似较强，但由于上述等位基因和单倍型较为罕见，且检测HLA的成本较高，因此在大多数队列研究中很少见到类似的结果。


DNA杂交技术出现（目标或信号放大）后，在过去的15年间所进行的多个队列研究中，上述因素与不同HPV感染类型的关联强度、一致性以及特异性。上述变量在多个病例对照或队列研究中已被证实是宫颈癌前病变和浸润性宫颈癌的风险因素，可以作为宫颈癌变过程中的中间型预测因子。另外，HPV感染导致宫颈癌发生的过程中也起到了一定的作用。例如，吸烟可以导致已经存在HPV感染的上皮细胞出现额外的基因损伤（E6、E7病毒致癌基因的过表达干扰了p53和Rb基因通路）。这种额外的损伤加速了癌变进程。同样，对于其它的性传播疾病（例如衣原体感染）可通过炎症反应发挥作用，可能会导致发生HPV感染的细胞发生氧化损伤。衣原体感染有可能导致宫颈炎症，促进了持续性HPV感染的发生。在此种情况下，衣原体感染同样可作为HPV感染的危险因素。然而，由于微生物的存在与性行为密切相关，校对该变量则使衣原体感染成为HPV感染风险的独立危险因素，因此在流行病学研究中很难证实是否存在此种生物机制。


【总   结】


HPV感染和宫颈肿瘤的分子流行病学研究为HPV筛查和HPV疫苗预防宫颈癌奠定了基础。在过去的15年间里，流行病学研究的主要贡献在于证实HPV感染是宫颈癌发生的主要原因，因此，将病毒作为宫颈癌变过程中的的重要媒介。尽管已对男性展开了流行病学调查，但大多数研究仍仅针对女性，将来仍然有很长的路要走。


最新的流行病学研究指出HPV感染属于性传播疾病。这些研究充分利用分子学工具以及新的统计学方法，更好的了解了HPV传播过程及与HPV相关恶性肿瘤的自然史。只有将夫妻作为观察单位时才有望解决有关HPV传播存在争议的问题，例如传染性接触和避孕套的使用。新一代的研究结果将为女性提供所需的答案，并协助卫生保健提供者将宫颈癌预防从肿瘤角度转化为性传播疾病来对待。通过疫苗接种预防HPV感染是治疗宫颈癌前病变和宫颈癌的最佳选择，将显著改善HPV感染相关的发病率和死亡率。