【“逆天”了】妊娠可治愈子宫内膜异位症:事实还是臆想? 答案来自一份跨度长达50年的大样本研究

作者:凤喜 小艾 张师前 单位:山东大学齐鲁医院 来源:张师前 编者:
2018-7-30 阅读

一个多世纪以来,人们一直认为妊娠是内异症“最好的治疗”,“假绝经”也是内异症治疗的主要方法之一,1904~1905年Olshausen和Amos首次描述了内异症与妊娠并存,20世纪初期Sampson和Meigs报道内异症病灶在妊娠期或哺乳期有退化现象,1949年Beecham宣称妊娠是预防和治疗内异症的有效方法,少产与多产的妇女相比内异症患病率增加,间接支持这一理论(Meigs,1922),这也是50年代末期黄体酮用于治疗内异症“假孕”疗法的基础(Kistner,1959a,b),即使现在孕激素也是治疗内异症的重要方法(Dunselman等,2014)。研究证实妊娠期内异症病灶的退化归因于妊娠期相关的激素的变化(diZerega,1980; Cummings和Metcalf,1996; Porpora,2010; Coccia,2012; Benagli,2013; Bilotas 2015),并由此推荐妊娠作为内异症治疗的策略(Meigs,1953; Rubegni,2003; Benagiano,2014; Brosens,2016)。内异症相关症状仅在初潮后出现,月经开始时发作,绝经后症状消失也是内异症患者妊娠获益的有力证据(Bulun,2009),“种植学说”可以解释妊娠带来的月经的中断使内异症获益(Eskenazi和Warner,1997; Missmer,2004)。


内异症患者中卵巢子宫内膜异位囊肿患病率为17-20%(Redwine,1999),在早孕期卵巢肿瘤患者中占4-5%(Condous,2004),妊娠期内异症发生率为0.05-0.5%(Bromley和Benacerraf,1997; Sherard,2003; Zanetta,2003; Condous,2004; Yazbek,2007; Ueda,2010)。随着早孕期阴道超声的使用,妊娠期内异症发病率逐渐升高(Fruscella,2004; Pateman,2014; Bailleux,2015)。最近的一项研究发现(Ueda,2010),卵巢子宫内膜异位囊肿是妊娠期最常见的附件包块,检出率逐年升高。一项研究发现,在208名接受输卵管绝育手术的女性中(101例同时终止意外妊娠),内异症的发生率在妊娠妇女为16%,非妊娠妇女为22% (Moen和Muus,1991),有症状的女性容易诊断,并非所有患者都接受了金标准术式--腹腔镜探查(Dunselman,2014)。因此,现有的内异症相关研究均受检测方法和选择偏倚的限制。内异症患者ART成功率不断增加(Ueda,2010;Dunselman,2014),无疑增加了妊娠合并内异症的发生率,有必要总结妊娠对内异症病变的影响,以告知内异症患者妊娠相关的获益和危害。


尽管开展了深入的研究并实践了新的治疗方法,内异症治愈的比率相当有限,腹腔镜手术术后3年复发率为7-30%,5年复发率为40-50%(Seracchioli,2010),单纯通过药物治疗2年内复发率达到50%(NisollePochet,1988; D’Hooghe, 2004)。内异症症状复发率为12%-32%,其中疼痛复发率为34-73%(Busacca,1999,2006; Koga,2006; Liu,2007)。关于长期治疗的成功率也相当令人沮丧。最近的一项综述(LeoneRoberti Maggiore,2016)报道妊娠期内异症与一系列产科并发症有关。因此,妊娠做为内异症独特的体内模型,研究内异症病灶在特定的激素、免疫和代谢环境中的生长动力学非常重要。本研究的目的是总结分析所有关于妊娠和哺乳对内异症影响的研究,包括妊娠期间和妊娠后内异症的变化以及妊娠对内异症症状的影响。


【方法】


检索1966-2017年5月PubMed数据库,包括所有英文、德文和法语的研究,主题词如下:‘endometriosis’ or ‘endometrioma’ or ‘endometriotic’; ‘pregnancy’;‘other’: cyst, decidualized, decidualization, postpartum, prevalence,sono-morphology, sonography, pain, lactation, breast-feeding and amenorrhoea。所有研究先通过摘要和标题进行筛选,符合条件者检索全文,并翻阅相关参考文献,提取重要信息,包括所有观察性研究,不论样本量多少,以掌握有关妊娠对内异症影响的相关信息。对于内异症对妊娠以及妊娠并发症的影响不在本研究的重点(Leone Roberti Maggiore,2016)。为了回答内异症有妊娠意向的女性的咨询,我们讨论了内异症相关妊娠并发症的一些重要发现。


【结果】


5项观察性研究共包括141名参与者(McArthur和Ulfelder,1965; Ueda,2010; Benaglia,2013; Pateman,2014; Bailleux,2015),按照STROBE标准,4项研究为中等质量,1项为低质量研究(von Elm,2007),收集了28个病例报告或小型病例总结和6个关于妊娠期内异症病变的蜕膜化及组织学研究,以及8个有关妊娠在内异症发生和复发中的作用的研究。

 

△妊娠前、妊娠期和/或分娩后内异症的相关研究


退化和消失  5项研究涉及孕期和产后内异症病灶的生长特征(表1),表2中概括了队列研究及病例报告中内异症的所有改变(超声可精确测量的病灶)。大约15-50%的病灶完全消失(Ueda,2010;Benaglia,2013; Bailleux,2015),34-64.7%病灶消退(Pateman,2014; Bailleux,2015),一些病例报告报道了妊娠期内异症病灶的退化(Gregora和Higgs,1998;Guerriero,2005),有些非卵巢病变,如膀胱区或脐部病灶出现缩小(Müller,1939; Rubegni,2003; Razzi,2004)。


早期的一些病例报告描述了产褥期内异症病灶消退现象(Hay,1939; Portes和Varangot,1939; Portes,1939; Mocquot和Musset,1949),Gainey(1952)记录了一例内异症患者产后8个月复发,新近的一项研究发现16%的产后妇女病灶缩小45.9%-88.5%,也就是说84%的女性病变并没有退化(Pateman,2014),另有报道4例患者产后随访1年以上,发现分娩后病灶缩小/或消失(Takeuchi,2008),有报道发现IVF前可疑的内异症病灶在妊娠后的12-18个月消失(Benaglia,2013),3例(13%)表现为卵巢囊肿数量减少,8%的女性在产后12-18个月发现新的病变,但没有记录这些病变是在妊娠期间发生还是产后发生。总之,现有的少数有关哺乳期内异症病灶的研究在母乳喂养对内异症病灶的影响上没有定论。

进展  妊娠期间8.8%-39%的内膜异位囊肿进展(Ueda,2010;Bailleux,2015; Pateman,2014),有不同的病例报告描述了妊娠期间内异症病灶进展,后续接受手术干预(Garcia-Velasco,1998; Fruscella,2004; Gregora和Higgs,1998;Miyakoshi,1998; Phupong,2004 ;Sammour,2005; Ueda,2010)。即使先前没有内异症任何证据,出血性病变似乎在妊娠期进展(Bashir,1995),而发生在腹腔、膀胱和脐部的内异症病变也有可能进展(McArthur和Ulfelder,1965;Chertin,2007; Wiegratz,2008),而妊娠期腹胀可能有助于脐部内异症结节的诊断(Rubegni,2003),病变最初会增大,后期可消退(Ueda,2010),即使在妊娠期间,内异症也可能通过淋巴扩散(Beavis,2011)。


稳定  据报道,超过25%内异症在妊娠期没有变化(Ueda,2010;Pateman,2014; Bailleux,2015),病例报道显示在腹膜后隙的DIE病灶在妊娠期间无论临床症状或形态学均没有明显改变(Skidmore,1996; Guerriero,2005; Coccia,2012) 。

 

△妊娠期内异症进展的影响因素


胎龄  在妊娠期可以观察到几乎所有内异症病灶的退化(Bailleux,2015),少数的人体研究证实在妊娠前3个月内异症病变的消退并不明显,在中晚期甚至哺乳期比较显著。(Gainey,1952; McArthur和Ulfelder,1965; Ueda,2010; Bailleux,2015)。


疾病分期  Moen和Muus(1991)在腹腔镜绝育手术时发现意外妊娠的女性内异症分期较早,由于妊娠前3个月内异症病灶纤维化和色素沉积不可能消失,作者认为只有较晚期的内异症才可能造成不孕。


内异症病灶初始大小  似乎与妊娠期病灶进展无关(Ueda,2010)。一项研究报道妊娠期较小的囊肿才有可能消失(15±5 mm)(Benaglia,2013);另有一项研究报道了46例卵巢囊肿中15%消失,34%缩小,其中98%的病灶直径<100mm(Bailleux,2015),但作者没有提供病灶退化、稳定或进展在初始大小方面的差异。


组织学特征  组织学特征的差异是妊娠期内异症病灶不同转归的原因(Barbieri,2009; Ued,2010;Benaglia,2013),仅仅具有一定腺体并发生蜕膜化的病灶才可能缩小并消失(Brosens,2009a; Ueda,2010;Benaglia,2013),这也是有些病灶无变化的原因,对生理周期无反应(Bergqvist,1984; Brosens,1987; Metzger和Haney,1988)或对外源性激素治疗无应答(Yap,2004; Dunselman,2014)。

 

妊娠期内异症病灶的形态学改变  妊娠期内异症病灶在大小、结构和血管形成方面会发生广泛变化,病灶可能更均匀,纤维化程度更低,结节和带状回声界限模糊(Coccia等,2012),但不是向恶性分化(Barbieri,2009; Pateman,2014; Leone Roberti Maggiore,2016)。超声形态学变化是可逆的(Barbieri等,2009),发生的频率为0-12%(Ueda,2010;Benaglia,2013)。此外,病变的特征似乎与妊娠有关,在绝育手术中发现,与非妊娠组相比,意外妊娠者病变更浅表、无色素、腺体明显(Moen和Muus,1991)。


妊娠对内异症相关疼痛的影响  研究认为妊娠可缓解内异症相关疼痛(Missmer,2004; Koga,2006;Barbieri,2009; Porpora,2010;Coccia,2012),病例报告及小型病例总结支持这一结论(Ganesh和Chakravarty,2007; Coccia,2012),但这是一个悬而未决的问题,易受患者低生育力干扰,而且内异症术后妊娠也可缓解疼痛(Porpora,2010)。一项关于内异症相关疼痛术后复发因素的研究认为内异症患者术后症状复发者与无疼痛者相比,妊娠率没有差异(Coccia,2011)。Müller(1939)描述了一例妊娠期内异症相关性排尿困难的病例,Chertin(2007)也报道了一例类似的病人,膀胱内异症病灶出现蜕膜化;直肠和脐部内异症可增加妊娠期间疼痛(Ganesh和Chakravarty,2007;Wiegratz,2008);14例内异症相关疼痛的孕妇中,3例疼痛的减轻或消失,2例疼痛加重(McArthur和Ulfelder,1965)。妊娠期内异症相关疼痛的发生率为7-33(Pateman,2014; Bailleux,2015)。但现有的研究缺乏内异症相关疼痛分期研究以及妊娠期和分娩后症状缓解的持续时间相关信息,因此,妊娠与内异症相关疼痛的相关性尚存争议,没有证据证明妊娠可缓解内异症相关疼痛。


内异症相关妊娠并发症  新近对内异症导致的妊娠并发症进行了综述(2016)。最常见的并发症有:子宫内膜异位囊肿破裂、肠穿孔(结肠,阑尾,乙状结肠)、自发性腹腔积液/子宫和非子宫血管破裂、子宫内膜异位囊肿的感染/(卵巢)脓肿/阑尾炎、子宫出血、自发性气胸 、尿腹膜炎、输卵管破裂等。


子宫内膜异位囊肿的增大和超声形态学异常是妊娠期间手术的最常见原因。胎盘前置的风险增加了9倍,特别是直肠阴道隔内异症患者;一些研究认为内异症与自发性流产(Corson,1986)、早产、小于胎龄儿、子宫破裂和剖腹产增加有关(Leone Roberti Maggiore,2016),此外,低生育力与不良妊娠结局也有关系(Luke,2017)。

 

△妊娠期内异症组织学特点


蜕膜化  蜕膜化包括腺上皮分泌增加、血管重塑、免疫细胞的聚集以及基质中成纤维细胞分化,可见大的、圆形、分泌期的上皮样蜕膜细胞(Gellersen,2007; Barbieri,2009; Brosens,2009b; Canlorbe,2012);分子改变包括粘附、血管生成、类固醇受体表达、类固醇代谢、细胞周期调节、细胞外基质的变化,以及生长因子、细胞因子及其受体的表达等(Gellersen和Brosens,2003;Kobayashi,2014)。有趣的是,内异症相关基因的表达模式类似于蜕膜化过程(Kobayashi,2014),但蜕膜化过程中过度表达的类固醇激素调节基因一半以上在内异症中显著下调,而参与蜕膜化的大多数粘附分子在内异症中表达升高。


早期文献综述报道了40-100%卵巢表面以及65%妊娠子宫浆膜活检发现蜕膜(Scott,1944),最近的一项研究发现31%孕妇腹膜活检呈蜕膜反应(Moen和Muus,1991),蜕膜化通常导致内异症病灶增大(Fruscella,2004; Pateman,2014),而且超声检查可见形态学变化,这种改变与恶性病变难以鉴别,可出现厚而不规则内壁,乳头状突起和血管讯号丰富(Pateman,2014)(图1)。


0~77%的内异症病灶在妊娠期呈蜕膜样反应(Flieder,1998;Fair,2000,Beavis,2011;Leone Roberti Maggiore,2016),也可发生在腹膜、皮肤,膀胱和肺部等处(Moen和Muus,1991; Ueda,2010; Pateman et al,2014; Bailleux,2015; Leone Roberti Maggiore et al,2016;Lier et al,2017)但并非所有内异症病变都是如此(Moen和Muus,1991;Setúbal,2014;Leone Roberti Maggiore,2016)。一些作者认为,最初内异症病灶的增大是蜕膜化和免疫细胞浸润的结果,这是最终退化的前奏(Takeuchi,2008; Barbieri,2009; Ueda,2010; Benaglia,2013),随着妊娠的继续,蜕膜组织生长及播散能力的大幅下降降低了新病灶形成的风险(Scott和Te Linde,1954)。


萎缩和坏死  妊娠期内异症病变的病理学研究显示:囊内衬上皮呈萎缩性改变(Clement,1977; Nakatani,1987; Razzi,2004),而基质蜕膜化明显,可见水肿和出血性结节(Schweitzer,2006),呈纤维化趋势(McArthur和Ulfelder,1965;Schenken,1987)。 Clement(2007)指出孕期内异症病变容易漏诊,镜下扁平的上皮细胞易误诊为内皮细胞或间皮细胞;其他研究也发现妊娠期内异症病变间质和腺体细胞增殖现象(Cohen,2014)。总之,尽管一些研究数据支持妊娠期相关变化促进内异症病变的萎缩,但并非都是如此。


McArthur和Ulfelder(1965)认为在妊娠晚期及产后内异症病变通过坏死而退缩,其他作者已证实了妊娠期蜕膜细胞的坏死(Clement,2007),然而在其他病例中,直肠阴道隔膜(Hay,1939; Mocquot和Musset,1949)、右侧穹窿(Portes和Varangot,1939; Portes,1939)和肺(Mobbs和Pfanner,1963)内异症病变的组织学检查均未见坏死现象。因此,妊娠导致内异症病变坏死证据不足。

 

妊娠对内异症的长期影响以及产后和哺乳后复发  只有少数研究关注妊娠后内异症的远期复发率,这种因果效应的评价受到内异症期别对妊娠成功率的干扰(Dunselman,2014)。经手术证实的2年、4年、6年内异症的复发率明显降低。在内异症术后2年内自发受孕的28名女性中没有复发病例,但没有24名未成功妊娠女性的数据(Porpora,2010)。随着分娩次数的增加内异症进展的风险越小(Parazzini,1995; Sangi-Haghpeykar和Poindexter,1995; Missmer,2004)。有趣的是,阴道分娩者内异症复发率明显低于剖宫产组(Bulletti,2010),可能与宫颈开大以及恶露的排出降低了内膜碎片回流腹腔的机会(Bulletti,2010)。


一些作者(Hay,1939;Mocquot和Musset,1949; Barbieri,2009)随访了连续妊娠的内异症患者:1例患者症状无明显改变,另1例较大病灶在第二次妊娠可见明显消退,第3例患者内异症病变在初次妊娠孕10周自发性流产以及随后的足月妊娠持续存在(Barbieri,2009)虽然子宫内膜异位囊肿在初次妊娠中呈现为囊内赘生物血流丰富且快速生长,但在刮宫术后6周恢复了卵巢子宫内膜异位囊肿的典型外观,在接下来的6个月内保持不变,直到再次妊娠15孕周超声检查时发现囊肿消退,囊内赘生物消失。可见,内异症病变的发展表现出明显的个体化特点,子宫内膜异位囊肿在不同条件下表现出不同的生长动态,即使同一个女性,不同的发病部位,孕期也有不同特征:Guerriero(2005)报道在一侧卵巢表现为子宫内膜异位囊肿,超声表现典型且没有改变,另一侧在孕期出现广泛变化;另有一病例报道描述了两侧卵巢子宫内膜异位囊肿普遍增大的表现(Fruscella,2004)。


【讨论】


虽然妇科医生经常建议妊娠对内异症患者有益,但很少有研究证实这种关联。现有的证据表明妊娠期间内异症病变变化多样,可以完全消失,也可以明显增大。一些早期的研究者曾质疑这种效应(McArthur和Ulfelder,1965;Schenken,1987),但时至今日,仍有人推荐妊娠作为内异症治疗策略之一(Rubegni,2003; Coccia,2012; Benaglia,2013)。少数的早期观察和有限的治疗经验似乎容易产生妊娠有益的错觉,以及对“假孕”疗法的崇拜。内异症与不孕症有关,孕妇内异症患病率低于非孕妇,容易使研究者认为妊娠对该疾病有积极作用。


有关妊娠与内异症的关联现有的研究差异很大,多为病例报道或小病例总结,主要涉及妊娠与卵巢子宫内膜异位囊肿的变化,并未提供非卵巢病变的信息,只有少数研究关注妊娠与内异症相关疼痛的联系,缺乏首次妊娠与后续妊娠情况或病变特征性变化的系统研究,内异症对妊娠的影响很少被考虑。研究的样本量、研究类型、参数的选择和定义、分析方法,自然受孕或ART以及对照组的选择等异质性很大,妨碍了研究结果的比较,存在检测和选择的偏倚。妊娠前三个月诊断子宫内膜异位囊肿有一定困难,而且卵巢外病变(如腹膜或直肠病变)仅通过超声检查很难发现,因此,整个孕期连续准确观察内异症病灶难以做到。影像技术不足以区分病变的消退和完全消失,妊娠后无法检测到的内异症病灶可能仍然存在,或实际减少,或低于检测值(Benaglia,2013),此外,“妊娠前20±9mm的病灶退化至妊娠后18±7mm(N = 21)”(Benaglia,2013)结果值得怀疑。超声检查区分内异症与其他附件区良性或恶性肿瘤的可靠性有限,妊娠期间除子宫内膜异位囊肿以外的卵巢病变也有可能增加(Machida,2008),这些因素均影响最终的结论。而且并不清楚现有研究描述的所有变化是否归因于内异症病变,涉及一次或几次妊娠后内异症病灶的长期变化的研究更加稀少。


根据种植学说,妊娠造成的闭经可能降低新发病变的风险(Meresman,2002; Bulun,2009; Ueda,2010; Beavis,2011),而且中断异位内膜腺体的周期性变化可缩小病灶,并诱导相关症状的缓解(Ueda,2010; Coccia,2012)。妊娠对于内异症病灶影响与妊娠期子宫和宫颈的变化、水肿吸收和纤维化收缩相一致(Coccia,2012),但详细机制不明。此外,经阴道分娩使宫口开大,减少了经血逆流的机会,减少了内异症的复发(Bulletti,1997) 。妊娠对内异症相关疼痛的缓解与病灶内部及周围炎症的消退,以及致炎因子(如:前列腺素和细胞因子)的产生减少有关(Herrmann Lavoie,2007),而内源性雌激素也可通过神经病理机制调节慢性盆腔痛(Craft,2007),如交感神经激活(Morotti,2014),而且雌激素可降低在位和异位内膜神经纤维的密度(Tokushige,2008,2009)。


如今,越来越多的内异症患者成功妊娠,并且不孕症患者ART成功率也有了很大提高,临床医生越来越多地面对妊娠合并内异症的问题(Dunselman,2014)。因此,未来需要在方法学上精心设计(如系统评估内异症病变和内异症相关症状,手术、激素和其它治疗方法等),开展纵向妊娠期和哺乳期子宫内膜异位囊肿和其它部位内异症观察性研究,了解其自然转归规律,热点之一就是子宫内膜异位病变的蜕膜化,如:为什么蜕膜化只发生部分病变?是否蜕膜化最终导致病变的消退?(Koch,2013),妊娠期内异症病灶的消退是否仅为特定时期的临时改变?或最终坏死达到病变的真正消失?是病变对妊娠状态的局部改变还是系统的影响?这将有助于更好地理解妊娠与内异症间的相互作用以及内异症发展涉及的诸多因素。


结论


基于有限的和低质量的证据,妊娠似乎并没有使内异症患者获益(McArthur和Ulfelder,1965;Schenken,1987;Roman,2007)。虽然有些病变表现出退化,而其他病变稳定或增大,现有的病理生理学知识不能解释内异症病变在妊娠/哺乳期的上述变化,唯一明确的原因是妊娠带来的闭经减少了子宫内膜碎片的腹腔逆流。由于内异症与妊娠期罕见而且严重的并发症有关,需要权衡少数研究支持的结论--妊娠使内异症患者获益,以及妊娠期存在的潜在风险。鉴于妊娠对内异症病变的影响观点差异很大,分娩后一段时间疼痛症状可能再次发作,应建议内异症患者在分娩后不要停止定期的检查和治疗,放弃妊娠可以治愈内异症的臆想。

 

Brigitte Leeners , Fabia Damaso , NicoleOchsenbein-K?lble, et al.The effect of pregnancy on

Endometriosis--facts or fiction? Human ReproductionUpdate,2018,1-10, doi:10.1093/humupd/dmy004


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