【正襟危坐摆事实：再现研究】


卵巢癌有效的治疗是实施最大限度的肿瘤细胞减灭术（CRS），联合TC方案化疗；或新辅助化疗 3周期，继以中间性肿瘤细胞减灭术。腹腔化疗可增加化疗药物局部吸收，更有效地消除腹膜微小残留病灶，改善预后，但导管相关问题、胃肠和肾脏的不良反应阻碍了该方法的推广应用。在中间性肿瘤细胞减灭术中实施腹腔热灌注化疗（HIPEC），可保持腹腔化疗的优势，克服不足之处。近期N Engl J Med.【2018,18;378(3):230-240】报道了一项多中心、随机对照临床试验，首次探讨III期卵巢癌/输卵管/腹膜癌患者在中间性肿瘤细胞减灭术中实施HIPEC的意义。

 

·HIPEC在卵巢癌应用的依据


HIPEC在结肠癌中应用普遍，新近van Driel WJ和Cowan RA单中心及回顾性队列研究论证了原发性卵巢癌患者接受HIPEC有显著生存获益；Spiliotis J 于2006-2013年间将120例IIIc/IV复发性卵巢癌患者随机分为两组：A组 60例CRS+HIPEC+化疗，B组 60例单纯CRS+化疗。A组中位总生存期（OS）为26.7个月，B组为13.4个月（p＜0.006）；3年生存率：A组为75%，B组为18%（p＜0.01）；对于HIPEC，亚组分析显示无论铂类耐药或铂类敏感的复发患者中位OS没有差异（26.6 vs. 26.8个月），而非HIPEC组，中位OS亚组间差异显著（15.2vs 10.2个月，P＜0.002）

 

·研究设计


本研究系2007年4月至2016年4月荷兰和比利时8个医疗中心开展的随机对照3期临床试验，研究对象为新确诊的245名Ⅲ期上皮性卵巢/输卵管/腹膜癌患者，因肿瘤广泛播散不能实施肿瘤细胞减灭术或初次为非满意的减灭术，WHO体能状态评分为0-2分，血常规及肾功能均正常；患者术前接受3程NACT，方案为TC，即卡铂（AUC5-6AUC）联合紫杉醇（175mg/m2），继以中间性肿瘤细胞减灭术，术后完成3程TC方案化疗。完全性肿瘤细胞减灭术定义为无肉眼残存病灶（R-1）；满意的肿瘤细胞减灭术是指存在一个或多个残留病灶，测量直径小于2.5mm（R-2a）或直径2.5〜10mm（R-2b）；不满意肿瘤细胞减灭术是指存在一个或多个直径超过10mm的残留灶。术中按1:1比例随机分配患者入组：单纯手术组和手术联合HIPEC。随访：最初两年随访每3个月1次，其后每6月1次，至化疗结束后5年，随访内容包括：体格检查、CA125、术后1, 6, 12和24个月全腹CT扫描。健康相关的生活质量问卷参考EORTC标准，采集时间为随机分组前2周、第4程化疗前、完成化疗后1周、随访期3, 6, 9,12, 15, 18, 21, 24月。

      

·观察终点


主要终点是无复发生存期（RFS），其定义为从随机分组到疾病复发、进展或死亡的时间；疾病进展采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版本，或CA-125水平升高，首先满足这两个标准中的任何一个（GCIG推荐标准，本研究参考的标准为GCIG推荐标准为组B标准。）。


次要终点：OS、不良反应和健康相关的生活质量。


卵巢癌一线治疗后GCIG推荐的进展定义

* 重复CA 125检测，间隔时间至少超过1周

 

·术中腹腔热灌注化疗（HIPEC）


HIPEC于肿瘤细胞减灭术结束后开放进行。具体步骤：腹部充满生理盐水，通过滚动泵进行连续循环热交换，腹腔内温度保持40°C（104°F），顺铂（100mg/m2）以1L/min流速腹腔灌注（初始灌注50%，其后30 min灌注25%，60 min灌注25%）；HIPEC总过程为120min，灌注期为90min，灌注结束后排净灌注液。为防止肾毒性，于灌注开始给予硫代硫酸钠9g/m2  200ml静滴，其后12g/m2  1000ml连续输注不少于6h，在温热灌注期尿量保持1ml/kg/h，至术后3h。

 

·研究结果


中位随访4.7年，单纯手术组110/123例患者(89%)、手术联合HIPEC组99/122例（81%）患者复发或死亡（HR=0.66；95%CI 0.50-0.87；P = 0.003）；单纯手术组中位RFS为10.7个月，手术联合HIPEC组为14.2个月；3年无复发生存率：单纯手术组为8%（95%CI 4-16），手术联合HIPEC组为17%（95% CI 11-26）。单纯手术组76例（62%）患者、手术联合HIPEC组61例（50%）患者死亡（HR=0.67；95%CI 0.48-0.94；P = 0.02）；单纯手术组中位OS为33.9个月，手术联合HIPEC组为45.7个月；3年总生存率：单纯手术组为48 %（95 % CI 39- 58），手术联合HIPEC组为62 %（95 % CI54-72）。不良事件最常见表现为腹痛、感染和肠梗阻，发生率组间无显著差异，最常见表现为腹痛、感染和肠梗阻3或4级不良事件单纯手术组报告30例（25%），手术联合HIPEC组32例（27%）（P = 0.76）。59例患者（单纯手术组30例，手术联合HIPEC组29例）行肠切除术，其中结肠造口术或回肠造口术在手术联合HIPEC组（21/29例 72%）较单纯手术组（13/30例 43%）更为常见（P = 0.04）；手术结束至重启化疗的时间两组相似（单纯手术组30d vs 手术联合HIPEC组33d）；术后3周期化疗完成率两组类似（单纯手术组90% vs手术联合HIPEC组94%）；中位住院时间单纯手术组为8d，手术联合HIPEC组为10d；单纯手术组11例、手术联合HIPEC组9例患者复发后没有再进行治疗，健康相关生活质量评分组间没有显著差异。


·HIPEC的安全性


本研究证实HIPEC有效且安全，术后并发症发生率、3或4级不良事件、健康相关生活质量组间没有显著差异，术后重启静脉化疗两组都没有延迟，HIPEC对化疗周期数也没有影响。


·有趣的现象


HIPEC对RFS和OS的影响是相似的，HR分别为0.66和0.67，而差异在于OS较RFS绝对获益，尽管复发后不再治疗的患者数量在单纯手术组和手术联合HIPEC组相似，但手术联合HIPEC组复发率高，而死亡率低。GOG-172也发现这一现象，腹腔化疗组RFS和OS分别为5.5个月和15.9个月，其原因尚不清楚。

 

·本研究的借鉴意义——亮点与启发


接受NACT的III期上皮性卵巢癌患者，肿瘤细胞减灭术中联合HIPEC，可延长无复发生存期和总生存期，并不增加不良反应发生率。这一重要发现将为卵巢癌指南修订提供重要参考，并为我们带来启发：HIPEC是否可用于AEOC初始肿瘤细胞减灭术？HIPEC是否可担当新辅助化疗的角色？HIPEC是否可作为铂类耐药患者的二线或三线治疗方案的选择？要解答上述问题，或许只有期待相关的III期临床试验包括NCT03180177、NCT03373058和NCT03371693结果。



【再回首：其实是个科学兼哲学问题】


【对象】III期上皮性卵巢癌，两组均先完成3疗程新辅助化疗（泰素175mg/m2，卡铂AUC＝5～6）。然后两组均行满意的卵巢癌减灭术。非热疗组（123人），热疗组（122人），热疗方法为术后当日留管热疗。热疗术中顺铂用量100mg/m2。然后2组均再次采用泰素+卡铂静脉化疗3次。


【结果】无瘤生存时间（PFS）非热疗组为10.7月，热疗组14.2月。随访4.7年，非热疗组62%死于肿瘤，热疗组50%死于肿瘤（P＝0.02）。总生存时间（OS）非热疗组33.9月，热疗组45.9月。


【缺点思考】（一）热疗组与对照组相比，多了一次顺铂暴露（热灌注）。这无疑是一个非常致命的混杂因素，更严谨的说是分组的不匹配。如若达到匹配或者去除混杂，可以设定对照组用一次顺铂腹腔化疗或者灌注留置2小时后排出，因此该RCT的证据级别打了折扣！（二）本研究跨度9年，来自于8个医学中心，结肠造口术或回肠造口术在手术联合HIPEC组（21/29例 72%）较单纯手术组（13/30例 43%）更为常见（P = 0.04），这不能排除人为主观因素对于拟行HIPEC患者给予更激进、更努力的手术以达到“optimal”。



【不甘吃瓜讲道理：证据级别与循证】


循证医学（EBM）在我们为谋生而碌碌奔波的人眼里，大体就是翻箱倒柜地找文献、刮数据，再绞尽脑汁做统计，整一篇Meta分析，争取发上3分。可是我们为什么要这么做呢？为什么有的Meta评价和引用都很高，有的只好沦落为灌水文？也许我们应该从海量文献和数据中抬起头来，从稍高一些的视角中看一下循证医学的面貌，它到底是什么，需要什么，我们要怎么做才能实现它的价值。

 

循证医学的三大原则：第一是认识到并非所有证据都生而平等，所以我们才要找更充分的证据来支持我们的决策。第二要追求真理，就应该总览所有证据，而不是因某种目的筛选过的证据。第三则提醒医生们注意，证据只是必要条件而非充分条件，对个体案例，要放到具体情况中考虑，比如患者的价值观和个人喜好。



·怎样的证据才是好证据？


上图证据等级的金字塔我们再熟悉不过了，它是循证医学早年广为采用的证据分级（1991 - 2004）。可以看到RCT是无可匹敌的最高级证据，因为理论上它可以尽量控制混杂因素的干扰，观察到某个变量的“最纯萃”的效应。但人们最终还是认识到了它的bug。就如同我们上面分析的N Engl J Med.2018,18;378(3):230-240这一项多中心、随机对照临床试验。


首先，RCT跟RCT也不一样。到底能不能控制混杂因素，还看研究者怎么操作；其次，样本量不一样，它所代表的群体和统计功效也不一样。退一步讲，就算研究者能控制的部分已经控制得很完美，但还有些问题是由于伦理等原因不能用RCT来研究。于是新的证据评级方案应运而生（下图）。



2004年发表在BMJ上的GRADE就是更为成熟的分级系统，它周全地考虑到了构成证据可信度的多个方面，包括设计类型，偏倚风险，精确度，一致性，适应性，效应量，剂量梯度等等。虽然观察性研究在设计上的“先天条件”使其证据等级低于随机试验，但做好了加分项，仍可上升1~2级，反之亦然。


此外，影响证据等级的除了研究操作过程，还有书写、汇报的质量也需要关注。过去25年中发展出了各种研究类型的规范化流程，比如RCT中的CONSORT声明是我们最熟悉不过的。



·搜刮证据，系统综述的崛起


认识到并非所有证据都生而平等之后，就要搜罗所有能找到的证据，进行总体及逐一评价，根据研究的具体问题进行纳入排除，选择优质证据，综观它们所指向的结论，这就是系统综述。若最终纳入的研究数据可以融合，则进行Meta分析，这就是定量系统综述。


评价一篇系统综述是干货还是灌水文，其中一个很重要的指标就是看它是否进行了广泛的文献检索，除了在各大文献数据库中检索正式发表的文献，还有各种灰色文献，如会议报告、学位论文等等。


系统综述也曾经乱入那个金字塔证据分级模型中，成为比RCT更高级的证据。但这却是混肴概念，RCT是一种研究设计类型，而系统综述是收集并综合评价证据的方法，两者不在一个层面，系统综述也可以用来评价队列研究、病例对照研究，甚至病例报告等。


当人们理清了系统综述的作用，也就能更充分地利用它。既然它是针对某一问题的当前所有证据的汇总，那么一个直接的作用就是避免重复研究，浪费资源。有些期刊，比如Lancet，要求发表一个原始研究时，一定要阐述该问题范围内，已有哪些研究、哪些成果，你的研究在此基础上有什么推进，要直接引用一个系统综述来佐证。


另一个作用就是指导临床指南的制定，这对医生的临床决策有很大的影响，也是科研成果向临床转化的桥梁。


基于及时的系统综述来制定的临床指南，为医疗活动带来了很大的变革，包括建立标准化的疗法规范等等。但由于近年来个体化医疗越来越被重视，标准化的指南就面临着质疑。这一套标准方案是否适用于每个患者？是否应该被机械的执行？这就有了第三个原则。

 

·证据只是决策的必要条件


循证医学之所以诞生的理念，就是为临床医生提供更好的决策方案。所以脱离决策而细究证据，就有点本末倒置。大家都知道，临床环境是复杂的，在有了医学证据的前提下，还要考虑许多因素。


GRADE系统除了讨论证据等级外，还有它对决策的影响。其实它的名字就透露了这点——GRADE代表：Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation。相比传统的证据分级，它最明显的进步就是考虑到从证据评价到决策和推荐（即临床转化）的过程，更看重实践价值。



除了证据质量的必要条件外，还有由该决策所获的益处或负担、损害的程度（即决策的效率），患者个人的价值取向和喜好，这些都是做决策的核心参数；其他参数则有资源（成本）、可行性、可接受性、公平性等。


西方国家似乎更强调患者的自主权，让患者参与到决策中来。当前我国也有一点倾向。实际上，在世界上任何一个医疗体系中都要慬慎，对于那些恨不得立马撕毁所有指南的言论都无法苟同。在决策过程中，医学证据和个人价值取向的比重如何分配权衡？法律上怎样处理？这些问题极其需要严谨讨论与。


上述讨论终究使我们醒悟：证据本身并不能决定一个临床决策，只有把证据放在具体的案例环境中才有意义。也许将来的循证医学会开拓这片疆土。