系统性红斑狼疮

【专家简介】徐风森，青岛市市立医院本部产科主任，主任医师，大连医科大学、青岛大学、泰安医学院硕士研究生导师。现系山东省围产学会出生缺陷学组副组长、中华医学会青岛市妇产科分会副主任委员、中华医学会青岛市围产医学分会副主任委员、中华医学会青岛市遗传医学分会副主任委员、青岛市危急重症抢救专家组成员、青岛市围产专家组成员。

1988年毕业于山东大学医学院，于青岛市市立医院妇产科工作三十年，专门从事产科工作二十余年。擅长围产期保健，妊娠期合并症及并发症的诊治，难产的预防、识别及处理，产科危急重症的预防和处置。积极倡导和开展瘢痕子宫产妇经阴试产，成效斐然，积累了大量宝贵经验。联合介入科开展产后出血的子宫动脉介入栓塞治疗及胎盘植入剖宫产术前的腹主动脉球囊阻断术，使得失血量明显减少，极大地缓解了病情的危重程度。熟练各种妇产科手术，精于腹膜外剖宫产术，倡导微创、自然的产科理念。专于习惯性流产及早产的诊治、优生与遗传咨询。

完成论著多部，论文数十篇，课题多项，获得青岛市科技进步二、三等奖数次。


随着二胎政策的放开，我们面临的风险与挑战随之增加。要以孕产妇生命安全为前提，全方位考虑问题，及时创造条件，避免危险发生。近年来本地区发生3例因SLE死亡事件。及早发现诊断SLE，有效控制病情，保障母儿生命安全，适时终止妊娠，避免不良后果的发生，需要我们的共同努力。


免疫功能是保护机体免受外来病原体的侵袭，有识别生物学上的“自我”和“非自我”的能力。调节失常将导致所谓的“自身免疫”状态，排斥“自我”。持续的免疫激活状态将导致具有典型临床症状和体征的自身免疫性疾病。对于SLE自身免疫性疾病，需引起重视。七十年代前此种疾病较为少见，由于激素等各方面原因无法治愈，最终会导致死亡，所以当时不允许SLE患者怀孕。随着免疫风湿科、产科技术水平的提高，一些SLE患者可进行妊娠。


人民日益增加对美好生活的需求，与我们存在的不平衡、不充分的发展相矛盾。患者对于疾病的隐瞒，或治疗不彻底，导致诊疗风险徒增。医疗水平方面也存在着不平衡、不充分，如围产保健早期与免疫风湿科脱节。当出现免疫系统的问题（如遗传因素、为多基因疾病、与环境、心理状态有关），自我识别的乱码，激活和产生抗原-抗体复合物，累及各系统的慢性炎性疾病时，若为自身免疫性疾病，应考虑SLE。


系统性红斑狼疮（systemic Inpus erythematosus, SLE）是一种特发性的慢性炎性疾病。国内SLE的患病率为70/10万。有研究统计，因非产科疾病导致孕产妇死亡的病例中，SLE位于第3位，其孕产妇死亡率高达21.1/1000，远远高于普通人群孕产妇的死亡率（70/10万）。根据流行病学特点，来自中国SLE治疗研究组(CSTAR)的数据显示，男女比例为1：10（2104例中女性1914例；男性190例）；平均年龄为29.2岁，高发于20-40岁的育龄期女性（与性激素有关）；内分泌系统异常导致此疾病的出现与家族史有关，4.2%有免疫风湿性疾病家族史，包括1.7%的SLE家族史；2026次妊娠中有107次异常妊娠。美国风湿学会(ACR)数据提示，SLE会导致多种并发症。1/3患者实施剖宫产，33%的患者出现早产，>20%的患者发生子痫，胎儿宫内发育迟缓患者可达30%。在我们经常面对这些产科常见问题时，要考虑是否SLE在其中扮演重要角色。北京协和医院数据显示，造成SLE妊娠失败的危险因素有妊娠前3个月出现蛋白尿、血小板减少、高血压，SLE活动出现越早，妊娠失败发生率越高，且任一因素都可增加30%-40%的危险性。妊娠后SLE患者表现各异，部分较为稳定，甚至略有好转，但部分患者表现为病情恶化。


一、主要临床特征

1.急性或亚急性皮肤型狼疮、慢性皮肤型狼疮；2.关节炎；3.浆膜炎：胸膜炎和心包炎；4.肾脏病变：尿蛋白/肌酐>0.5mg/mg，或尿蛋白定量（24h）>0.5g，或有红细胞管型；5.神经病变：癫痫、神经病、多发性单神经炎、脊髓炎、外周或颅神经病变、急性神经混乱状态；6.口鼻部溃疡；7. 脱发；8.至少1次白细胞减少或淋巴细胞减少；9.至少1次血小板减少；10. 溶血性贫血。

免疫学标准：1.抗核抗体阳性。2.抗dsDNA抗体阳性(ELISA方法需2次阳性)。3.抗Sm抗体阳性。4.抗磷脂抗体阳性，狼疮抗凝物阳性，或梅毒血清学实验假阳性，或中高水平阳性的抗心磷脂抗体，或β2糖蛋白-1阳性。5.补体降低：C3、C4、CH50。6.直接抗人球蛋白试验（Coombs）阳性（无溶血性贫血）。


二、SLICC关于SLE的分类标准

SLICC（系统性红斑狼疮国际临床协作组）诊断标准包括至少满足4项标准，包括至少1项临床标准和1项免疫学标准；或肾活检证实狼疮肾炎，同时抗核抗体阳性或dsDNA抗体阳性。


三、妊娠合并SLE对母体的影响

点火效应（flare）

2011年美国狼疮基金会（Lupus Foundation of America， LFA）提出SLE“点火效应（flare）”的概念，是指疾病活动度增加，出现1个或多个器官系统新发或加重的临床表现或实验室检查的异常，至少应该考虑治疗方案的改变或升级。SLE病情危险度高，但部分患者，尤其是很多高龄孕妇，即使医生不建议其怀孕，仍在病情稳定后因多种原因，选择铤而走险，且在产检过程中隐瞒病史，故产科临床医师一定要多加小心。蛋白尿、抗dsDNA抗体增高、妊娠期6个月SLE活动指数高、停用羟氯喹、血清白蛋白低、妊娠期多次复查，以上危险因素使得妊娠易于诱发SLE病情活动/复发，特别是在妊娠早期和产后6周，部分妊娠诱发初发SLE常发生于此期间。妊娠期是SLE发生“点火效应”的高危时期，发生比例为25%-65%，肾脏最常发生病情加重，皮肤和骨骼肌肉最不易受累。发生“点火效应”的原因尚不清楚，可能高危因素包括初次妊娠、孕前多次病情加重、孕前6个月内疾病处于活动期、狼疮肾炎病史、未坚持应用羟氯喹、受孕时血清抗ds-DNA抗体阳性等。肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。对于狼疮肾炎病情的加重，包括：新出现的蛋白尿（＞ 0.5~1.0 g/d），原有蛋白尿加重（升高＞ 1.0~2.0 g/d），尿中出现细胞管型，血清肌酐升高 25%~50% 以上，需要增加药物用量或改变治疗方案才能控制病情等。由于孕期禁忌使用控制病情加重的免疫抑制剂（如霉酚酸酯、环磷酰胺），亦无法应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂减少尿蛋白，保护肾功能，孕期狼疮肾炎管理往往较非孕期更具挑战性。SLE 患者可发生脑血管意外、昏迷、癫痫等中枢神经系统受累事件，严重影响患者预后。孕期出现神经系统症状体征时，应行头颅 MRI 检查评估病情。近年来，SLE 合并的可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）逐渐引起学者们的重视。临床表现为头痛、癫痫、视力下降及视野缺损等，头颅 MRI 显示病灶多出现在大脑半球后部。病因主要是血压急性升高导致的血脑屏障自我调控失衡，及时积极控制血压后，大多数 RPLS 病情可得到逆转，若控制血压后病情无好转，需考虑免疫抑制治疗。肺动脉高压是导致妊娠合并SLE患者死亡的首要内科合并症。出现肺动脉高压相关症状（乏力、活动后气短、心悸、晕厥、胸痛、咯血等），或无上述症状但存在雷诺现象（因寒冷或情绪激动等诱发的肢端皮肤接连出现苍白、青紫、潮红的现象，目前认为与小动脉痉挛有关）和 / 或抗核糖核蛋白抗体阳性的 SLE 患者，应进行肺动脉高压相关检查。确诊肺动脉高压的金标准是右心导管检查，但在妊娠期多采用经胸超声心动图评估病情，估测肺动脉收缩压＞ 36 mmHg者可考虑肺动脉高压。 孕期由于循环血量增多、心血管系统负荷增加，可导致肺动脉高压病情加重，甚至发生心功能衰竭。产后由于下腔静脉压下降，回心血量骤增，可加重肺动脉高压，需严密监测。


2. 子痫前期及子痫

SLE并发子痫前期与妊娠期SLE都会出现高血压、蛋白尿、低血小板血症等。SLE并发子痫前期表现为妊娠20周以后，伴有高尿酸血症、尿钙排出降低及单纯性尿蛋白增多。妊娠期SLE表现为血清抗ds-DNA抗体滴度升高、尿液中出现红、白细胞及管型以及激素治疗有效。SLE并发子痫前期特有的危险因素为孕前疾病处于活动期、有活动性狼疮肾炎或有狼疮病史、低补体血症、血小板减少症。部分 SLE 患者可并发抗磷脂综合征（APS）。


3. 早产

SLE 患者早产的发生率为39.4% 。医源性早产的原因包括 SLE 病情加重造成母体重要器官系统受损， 或胎儿宫内环境不良 （发生 胎 儿 窘 迫 或 胎 儿 生 长 受 限等） 。SLE 患者自发性早产的原因尚不清楚，可能与以下因素有关：全身或局部的炎症反应造成细胞因子、前列腺素和补体的激活，胎盘供血不足造成雌激素分泌减少以及 SLE 患者早产胎膜早破发生率高等。


四、对胎儿的影响

1.妊娠丢失

在 SLE 患者中，中、晚孕期的妊娠丢失率明显升高，这可能与 SLE 患者易发生胎盘功能不良有关，包括胎盘血栓形成、补体激活导致的胎盘炎症、滋养叶细胞功能受损等。APS 与妊娠丢失明显相关。既往曾有过妊娠丢失，受孕时疾病处于活动期，孕期或孕前 1 年内疾病处于活动期，合并狼疮肾炎、蛋白尿、高血压、血小板减少症以及血清 aPL 阳性、狼疮抗凝物阳性、抗 SS-A/Ro 抗体阳性等是 SLE 患者发生妊娠丢失的危险因素，狼疮抗凝物较 aPL 对于不良妊娠结局有更好的预测性。

 

2.FGR

妊娠合并 SLE 者 FGR 的发生率为18.5% 。可能与多种因素相关，包括 APS 引起的胎盘血管血栓形成；妊娠合并 SLE 者易并发子痫前期，包含胎盘血管在内的全身血管痉挛；妊娠合并 SLE者肾脏受累时，母体易发生低蛋白血症，无法供给胎儿足够营养物质；少数患者并发肺纤维化、肺动脉高压，血氧饱和度低，胎儿长期慢性缺氧；长期应用糖皮质激素类药物，导致胎盘及胎儿血管阻力升高；以及其他未知因素。狼疮处于活动期、合并高血压、APS 、低补体血症是妊娠合并 SLE 者发生 FGR 的高危因素。


3.新生儿狼疮

新生儿狼疮（neonatal lupus，NL）是指由于母亲体内有抗 SS-A/Ro 抗体、抗 SS-B/La 抗体或抗 RNP 抗体，导致新生儿发生皮肤、心脏等脏器损害，患儿母亲多患有 SLE、APS、干燥综合征等自身免疫病。


五、妊娠合并SLE的孕期管理

作为SLE需全新认识，孕前咨询评估尤为重要，包括SLE脏器受累情况、用药情况、病情是否处于活动期，最后一次疾病活动的时间，一定要和孕妇全面交代，请免疫风湿科医师会诊，综合其他合并症（高血压、糖尿病、心血管疾病等）、既往妊娠史、基础血压、血清学检查（抗SS-A/Ro抗体、抗SS-B/La抗体、抗ds-DNA抗体和补体等）、甲状腺功能、尿常规、肾功能进行评估。当患者无重要脏器损害、病情稳定1年或1年以上，细胞毒免疫抑制剂（环磷酸胺、甲氨蝶呤等）停药半年，激素仅用小剂量（泼尼松≤10mg/d）维持者，在上述情况下可考虑妊娠，但需要严密产检。


妊娠前应行血常规、尿常规、24h尿蛋白定量（尿蛋白阳性时）、生化、Coombs试验、抗心磷脂抗体、抗dsDNA抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体及补体C3、C4等检查，其中以血常规、尿常规、抗心磷脂抗体等尤为重要。检查结果提示病情稳定时，方可考虑妊娠。抗dsDNA抗体阴性及补体C3、C4正常不应作为硬性指标，应动态评估（一些患者长期抗dsDNA抗体、补体C3、C4异常，而其他指标完全正常，亦可计划妊娠）。对于SLE合并肺动脉高压患者，妊娠禁忌症为估测肺动脉收缩压>50-80mHg。孕前应用内皮素受体拮抗剂，建议至少停药3个月后妊娠。孕期可选择的药物为磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素衍生物。产科医师应向患者及家属充分交代妊娠风险，包括妊娠期“点火效应”导致脏器受累病情加重，并发子痫前期及子痫、早产及妊娠丢失、新生儿不良结局等。


产前检查间隔尽量缩短。若发生“点火效应”需积极控制病情，若病情控制不佳，需考虑终止妊娠。对于狼疮肾炎病情加重者， 尽早降低尿蛋白、实现病情缓解，有利于改善患者的远期预后。SLE 患者是并发子痫前期的高危人群，孕中期早期应用阿司匹林（75~100 mg/d）以及补充钙剂（至少1 g/d） 可以降低并发子痫前期的风险。SLE 患者是并发子痫前期的高危人群，孕中期早期应用阿司匹林（75~100 mg/d）以及补充钙剂（至少1 g/d） 可以降低并发子痫前期的风险。血清aPL 阳性或狼疮抗凝物阳性的患者可于妊娠早期即开始应用阿司匹林，若合并妊娠早期流产、妊娠中晚期胎死宫内病史者，则推荐联合应用肝素，降低胎盘血栓形成风险。增加孕中后期胎儿超声的次数，关注胎儿发育、脐动脉血流等情况，及时识别FGR。SLE 并发FGR 尚无针对性治疗措施， 应选择恰当时机终止妊娠。


血清抗SS-A/Ro 抗体、抗SS-B/La 抗体阳性的患者，应从16~26 孕周开始行胎儿超声心动图检查，建议每1~2 周行胎儿超声心动图监测病情变化


SLE妊娠期病情控制应按照无活动者不需要处理按计划随诊；轻度活动者给予低剂量糖皮质激素（≤20g/D），但副作用有高血压及糖尿病，胎儿唇裂风险增加2倍（2/1000）；中度活动者较高剂量皮质激素，甚至冲击治疗，其他选择包括静脉丙种球蛋白；病情难控者若近期不能期待生产，及时终止妊娠。SLE患者孕期应加强监测，妊娠患者20周前：4-6周随访1次；20-28周：2周随访1次；28周-分娩：每周随访1次。随访内容有内科病史询问，详细的体检（包括测量血压），实验室检查（全血计数、尿常规及尿沉渣，24h尿蛋白定量，肝肾功能、尿酸、补体、dsDNA、抗磷脂抗体等）。


围分娩期管理应对SLE合并肺动脉高压者需加强管理。肺动脉收缩压在30~49 mmHg 时，孕期若心功能耐受可延长至足月，可考虑经阴道分娩；肺动脉收缩压在50~79 mmHg 时，孕期一旦病情恶化，应及时剖宫产终止妊娠；肺动脉收缩压≥ 80 mmHg 时，应立即终止妊娠。发生中枢神经系统受累时，应尽快终止妊娠。长期服用皮质激素类的SLE患者，推荐分娩期给予冲击剂量氢化可的松。孕期SLE病情加重，合并FCR或并发子痫前期者，应个体化决定分娩时机和分娩方式。孕期应用预防性剂量肝素抗凝的患者，进入产程后应停用。孕期应用治疗性剂量肝素抗凝的患者，建议在分娩前改为预防性剂量。


产后仍需严密监测，易发生病情加重和血栓等事件。产后复查应包括详细的问诊、全身查体，血常规、尿常规、肝肾功能和血清学检查等。血清aPL 阳性的患者产后需应用至少7 d 的预防剂量肝素治疗，既往有血栓史的患者需长期抗凝。产后应用溴隐亭或可减少SLE 病情加重。

识别妊娠合并SLE，加强孕期管理，可极大改善母儿结局。需警惕新发疾病，包括从未出现过的特殊表现、症状。我们在前进的道路上，任重而道远！


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