卵巢癌诊疗添新进展:HE4联合CA125优化全程管理

作者: 单位: 来源:中国妇产科在线 编者:
2018-8-9 阅读

卵巢癌是所有妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病。据统计,我国2015年卵巢癌新发病例5.21万,死亡病例2.25万,城市发病率均显著高于农村[1],[2]。由于卵巢癌临床症状缺乏特异性,早期症状不明显,当患者出现盆腔包块肿大或伴有腹水等常见并发症时往往已为晚期,错过了患者最佳就诊和确诊的时间。卵巢癌难发现、难诊断、难治疗,堪称“妇癌之王”。


作为一种新的肿瘤标志物,人附睾蛋白4(HE4)在1991年偶然在附睾中被发现,并在2002年被证实可以作为卵巢癌诊断的血清标志物。2007年全球首个HE4检测试剂盒获欧盟CE批准,HE4用于卵巢癌监测的适应症于2008年通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准。2011年,ElecsysHE4检测上市,同时术后HE4水平被证实可以预测复发性卵巢癌的手术效果[3]。2015年,ElecsysHE4中国人群参考区间研究结果发表。随着医学检验的不断发展,人附睾蛋白4(HE4)检测在卵巢癌诊疗中的临床价值日益凸显。


近日,在由中国优生科学协会主办的“第二届生育相关疾病微无创治疗论坛暨卵巢癌多学科诊治进展论坛”上,中国医科大学附属盛京医院妇产科张淑兰教授、复旦大学附属肿瘤医院检验科卢仁泉教授就HE4联合CA125检测在卵巢癌早期诊断、鉴别诊断、治疗监测、风险评估到预后随访全程管理中的重要价值进行了深入探讨与分享。


复旦大学附属肿瘤医院检验科卢仁泉教授



中国医科大学附属盛京医院妇产科张淑兰教授


吉林大学第二医院妇产科主任崔满华教授作为论坛主席总结道:“随着卵巢癌的发病率和死亡率逐年升高,卵巢癌的早期诊断一直是妇科肿瘤医生苦苦追寻的目标之一。近年来,随着HE4检测投入临床使用,卵巢癌诊疗进入了新时代。H4联合CA125检测帮助提升卵巢癌的早期检出率,辅助诊断卵巢癌患者,更好地鉴别良恶性肿瘤,监测卵巢癌治疗效果、转移和复发。”


?HE4检测助力提高卵巢癌早期检出率

张淑兰教授强调:“卵巢癌一直是妇科恶性肿瘤诊治的热点和难点,没有成熟的早期诊断方法是一大难题。患者确诊时有70%已属晚期,治疗后有70%的患者最终复发。卵巢癌晚期患者生存率低,规范化诊疗能够提高患者五年生存率和生存质量,其中,早发现、早治疗更是重中之重。”


目前,临床上常用阴道超声(TVU)和糖类抗原125(CA125)检测诊断卵巢癌。由于形态学的复杂性,TVU对一些图像的判断存在局限性,对于区分良性和恶性盆腔包块的诊断表现不佳[4]。而CA125在许多妇科良性疾病和其它系统性恶性疾病中均有升高[5],特异性低,单一标志物检测容易导致误诊或漏诊。有研究显示,约20-30%的上皮性卵巢癌(EOC)患者不表达CA125;超过50%的上皮性卵巢癌(EOC)早期患者不表达CA125[6]


“形态学结合血清生物标志物有望提高恶性肿瘤预测的准确性。其中,肿瘤标志物在临床诊疗方面的指导意义重大,多种标志物联合检测能够提高诊断敏感性和特异性,可以作为卵巢癌筛查的一种策略。”张淑兰教授指出。


HE4是卵巢癌最常见升高的标志物,无论是疾病的早期还是晚期阶段均出现mRNA和蛋白水平表达的升高。中华医学会妇科肿瘤学分会编写的《常见妇科恶性肿瘤诊治指南(第4版)》推荐HE4和CA125联合应用,HE4单独检测的敏感性为82.7%,特异性为99%,而联合检测可将卵巢癌诊断的敏感性提高至92%,并减少30%的假阳性率,能够大大提高早期诊断EOC的准确性。


发表于《Biomarkers》期刊上一项纳入155例怀疑卵巢肿瘤的患者回顾性研究分析显示,在鉴别诊断EOC和腹膜结核时,HE4与实际病理诊断的一致性高于CA125,HE4联合CA125检测有效提高诊断准确性,并使假阳性率降到最低[7]。卢仁泉教授指出:“HE4与CA125具有很好的互补性。此外,HE4不受患者月经周期干扰,可于任意一天进行检测。”


发表在《Journal of Ovarian Research》期刊上我国一项多中心临床研究发现,影响HE4浓度升高的显著正相关因素包括年龄、绝经状态、肿瘤的恶性程度及分期,中国表观健康人群HE4总体参考值为105.1pmol/L,略低于国外水平(140pmol/L)。HE4水平随年龄增长呈现递增趋势,绝经后妇女较绝经前HE4水平有显著升高。绝经前后妇女HE4的截断值分别为68pmol/L和114pmol/L[8]。因此,在临床实践中,临床医生需了解考虑患者年龄、绝经状态等影响因素,选择合适的参考值。


?HE4联合CA125检测对监测卵巢癌患者手术及化疗效果更有效

研究证实,在病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解,CR+PR)阶段之间,HE4浓度水平变化率差别具有显著性。[9]张淑兰教授指出:“HE4浓度水平变化能够反映疾病发展趋势,与CA125疗效判断相比,变化幅度更大,对监测卵巢癌患者手术及化疗效果更有效。”


发表于《Apmis Acta Pathologica Microbiologica Et Immunologica Scandinavica》期刊上一项纳入198例接受初始细胞减灭术治疗患者的前瞻性研究显示,术前HE4水平如果小于250pmol/L,中位无进展生存期(PFS)长达42个月,总生存期(OS)达到85个月;而HE4水平大于1,000pmol/L时,中位PFS仅为12个月,OS为26个月[10]。证实初始肿瘤细胞减灭术前HE4水平与化疗敏感性、PFS和OS有高度相关性。


发表于《Journal of Ovarian Research》期刊上另一项前瞻性研究纳入30例晚期(FIGO III&IV期)EOC患者,比较新辅助化疗前与3个疗程后检测HE4与CA125水平,结果显示HE4联合CA125检测可大幅提高敏感性和特异性,是间歇性肿瘤细胞减灭术满意度的最优预测因素[11]


此外,在卵巢癌预后评估方面,HE4水平高的患者转归差。89例所有分期卵巢癌患者的Kaplan-Meier存活曲线提示,HE4高水平患者的存活率降低,HE4低水平女性5年存活率为59%,而HE4高水平女性的5年存活率仅为27%[12]


?ROMA指数优化卵巢癌风险评估

近年来,国外多中心研究表明,利用CA125和HE4的检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法(ROMA)具有很高的敏感性和特异性[13],可有效辅助评估绝经前和绝经后的女性盆腔肿块为EOC的风险,更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤。ROMA指数能够准确指导卵巢癌风险分层,识别94%的患有EOC的盆腔包块患者[14],超过60%的EOC分期在I-II期的患者在ROMA中出现高值[15]


卢仁泉教授介绍道:“ROMA不是对血清CA125和HE4检测结果的简单叠加,而是在保持HE4高特异性的同时加入CA125。对于绝经前出现盆腔包块的女性,HE4特异性更高,ROMA权重也更高,可以用于盆腔包块的鉴别诊断,当ROMA值大于等于11.4%时提示高风险;对于绝经后出现盆腔包块的女性,HE4和CA125的权重相当,联合检测特异性更高,能有效减少漏诊,当ROMA值大于等于29.9%时提示高风险。”


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【参考文献】

[1] Chen W., et al., CA Cancer J Clin. 2016 Mar;66(2):115-32.

[2] Wei K., et al., Chin J Cancer Res. 2015 Feb;27(1):38-43.

[3] Sehouli et al., ASCO 2011

[4] Bignardi T, et al. Gynecol Obstet Invest. 2011;71(1):41-6.

[5] Huhtinen, K. et al. (2009). Br J Cancer. 100(8), 1315-1319.

[6] 1.Montagnana et al. (2009). J Clin Lab Anal. 23(5), 331-5.

[7] Zhang L, et al. Biomarkers. 2016;21(2):168-72

[8] Tian Y, etc. J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72

[9] 卢仁泉等. 《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期

[10] Aarenstrup Karlsen M, et al. APMIS. 2016 Dec;124(12):1038-1045

[11] Pelissier A. et al., J Ovarian Res. 2016 Sep 27;9(1):61.

[12] Moore, R.G. et al. (2012). Scientific Reports. 4, 3574.

[13] Gyorgy Soletormos., et al. Int J Gynecol Cancer. 2016, 26(1): 43-50

[14] Moore, R.G. et al. (2011). Obstetrics and Gynecology. 118, 280-288.

[15] 《肿瘤标志物的临床意义——现状与未来的展望(第三版)》

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