首个被批准并广泛研究的卵巢癌靶向治疗药物-PARPi奥拉帕利已提交CFDA审批，将于2018年正式进入中国。在2017年12月22日下午的卵巢癌—“沉默杀手”治疗迎来新的曙光媒体见面会上，记者采访了北京协和医院吴鸣教授，吴鸣教授与记者交谈了我国卵巢癌的主要治疗手段、治疗中面对的难题、值得借鉴和引入的国际药物、新辅助化疗、PARP抑制剂的用药指证等有关问题。

卵巢癌

Q1：吴教授您好，这次媒体见面会的主题是“沉默杀手”卵巢癌治疗迎来新的曙光，目前我国卵巢癌的治疗手段有哪些？治疗中主要面临哪些问题？


吴鸣教授：

实际上，目前我国卵巢癌的治疗手段相对比较成熟。只是卵巢癌的早期诊断存在困难，大多数患者一旦发现都已处于晚期。卵巢癌最主要的治疗手段就是手术，对于在卵巢癌的整个治疗周期中首次手术至关重要。手术目的是要把肿瘤组织尽量切除干净，医学上称之为理想的肿瘤细胞减灭术——R0。治疗的第二个关键步骤是化疗，通常用含铂的方案，至少6个疗程。多数病人在经过系统的治疗后获得完全缓解，血液指标正常、影像学未查及异常包块，这就是初始治疗。


通常要经过几个月的时间，以后就开始定期随诊。特别尴尬的是，经过定期随诊一段时间之后，病人复发，肿瘤又来了。我们又要针对复发性卵巢癌开始治疗，少部分患者可以再次手术，多数二次手术后患者或者初次治疗后复发的患者直接进行含铂方案化疗。如果复发患者为铂敏感，可以继续用一线化疗方案。如果是铂耐药则通常采用无铂单药方案，这个相对复杂，且遗憾的是这部分患者治疗通常经过较短的时间治疗后便走向生命的尽头。对于卵巢癌来讲，大约80%的患者存在这样的一个循环，就是复发-治疗-缓解-复发，最后到治疗无法缓解病情后，病人就会离去。只有10%-15%患者能够长期活下去。这就是卵巢癌治疗的基本现状。对于医生而言，无论你付出多少努力去为患者治疗，还是会看到80%的患者受尽苦痛离我们而去，所以我们把它称之为“沉默杀手”。


此外卵巢特殊的解剖部位也使得临床较难早期发现其癌变。因为它位于骨盆中，大部分发病都是因为出现了较严重的症状，如肠梗阻、腹水等，而一旦出现这种情况，说明患者已经处于Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌了。在临床工作中也会遇到极少的早期卵巢癌病例，这部分患者的预后是相当好的。


Q2：针对卵巢癌发现晚、复发率高这些难题，国际上有值得我们关注和借鉴的治疗方法、治疗药物吗？


吴鸣教授：

我国卵巢癌的治疗原则跟国际上基本接轨，紧跟国际NCCN指南，卵巢癌治疗也比较成熟，不管是初次手术还是术后化疗，还是复发治疗，只要严格按照指南操作，多部分治疗可以获得疗效。实际上，真正困扰临床的难题是目前卵巢癌不能早期发现，尽管国际上关于这方面的研究从未停止，又有肿瘤标记物、核磁等先进检查，但想要早期筛查出卵巢癌几乎不可能。它没有办法像宫颈癌筛查一样可以发现早期宫颈癌或宫颈癌前病变，卵巢癌没有筛查，现今国际所谓最有效的卵巢癌筛查手段就是阴道超声+盆腔检查+肿瘤标记物。


最近，卵巢癌的诊治迎来新的曙光——一个就是BRCA基因。调查研究发现大约1/4的卵巢癌患者有遗传倾向，通过几十年来的不懈努力，研究人员发现与其相关的遗传基因为BRCA基因。这就为有卵巢癌遗传家族史家庭带来预防的希望，最轰动全球的新闻就是美国影星安吉丽娜·朱莉发现自己携带BRCA基因突变先后预防性切除乳腺和附件的新闻。同时遗传性卵巢癌的预后比其他卵巢癌要好，一方面原因是由于亲属患卵巢癌，个人更注重这方面的检查，能够相对较早的发现，另一方面是这部分患者通常对铂类化疗比较敏感，因此会预后较好。


卵巢癌的诊治迎来新的曙光——另一个指的就是PARPi的出现。奥拉帕利是最早获得美国FDA和欧盟EMA审批的PARPi，也有望成为第一个经CFDA审批在国内上市的PARPi, 可用于铂敏感复发的卵巢癌患者的维持治疗。这个适应症的批准主要来源于2个重要的临床研究STUDY 19和SOLO-2。


STUDY 19是第一个在卵巢癌维持治疗中最先报道阳性结果的研究。研究的首要终点是全组人群的PFS，奥拉帕利组达到8.4个月，而对照组为4.8个月，后续的亚组分析显示，BRCA突变组获益最为显著，达到11.2对比4.3个月，而BRCA野生组也有显著获益，因此该研究结论，从PFS来看，全组患者均可获益。同时，这个研究也是目前为止PARP抑制剂在卵巢癌的研究中，观察、随访时间最长的研究，目前报道13%患者治疗超过5年，11%患者超过6年还在接受治疗，且接受长期治疗的这部分患者不仅包含了BRCA突变亚组，同时还包括几乎相同比例的BRCA野生型患者，进一步说明了奥拉帕利维持治疗能够为患者带来长期无进展生存的获益，并且这种获益并不局限于BRCA突变人群中。


SOLO-2是今年SGO上报道的奥拉帕利维持治疗的III期研究结果，和Study19的主要不同在于1、基于BRCA人群的显著获益，入组人群定义为BRCA1/2突变的卵巢癌患者，2、基于奥拉帕利在此前维持治疗方式中的显著获益，研究设计为2:1随机，让更多患者得到获益；3、用研究者评估和盲法独立中心评审委员会评估两种方式对PFS的获益进行双重确证，4、采用了片剂剂型来减轻患者的服药负荷。SOLO2研究结果显示：研究者评估的PFS 奥拉帕利组的中位PFS为19.1个月，而安慰剂组的中位PFS为5.5个月，具有显著统计学意义，且进展风险降低70%，盲法独立中央审查(BICR)也支持这一结果。次要终点来看，奥拉帕利维持治疗延长了PFS2，有统计学显著意义，并显著改善了至首次和第二次后续治疗时间，进一步支持奥拉帕利的疗效。

卵巢癌

Q3：关于存有争议的卵巢癌新辅助化疗，您有什么看法？


吴鸣教授：

卵巢癌的第一个治疗应该是手术，在实施手术前给予化疗，就是新辅助化疗，确切地说是先期化疗。之所以未提出这种化疗方案，是因为卵巢癌的发现都比较晚，患者的瘤体较大，播散广泛，手术可能无法达到满意的肿瘤细胞减灭术程度，因此就在手术前实施化疗来达到缩减瘤体使手术难度相对缩小的目的。之所以存在争论，是因为迄今为止无数临床实验发现实施先期化疗的患者与直接手术治疗的患者相比预后没有差异。也就是说患者在遭受更多的化疗伤害后，并没有获得更多的效果，能活三年半，就是三年半，并没有因为先期化疗便能活五六年。


但是，通过先期化疗来降低手术难度这一点还是值得我们借鉴的，我认为也比较适合我国国情。只是要谨记在实施化疗前一定要进行肿瘤的组织学检查、影像学评分和腹腔镜评分，来明确肿瘤的组织学类型、肿瘤的大小和累及程度。如果经过上述处理，患者有先期化疗的指证就先进行先期化疗后再实施手术，如果患者可以直接手术，就直接手术，总之，对适合的患者通过先期化疗，患者的手术难度降低了、手术质量提高了、并发症减少了，最终的目的是改善患者的生存预后和生活质量，使患者在治疗过程中少受罪。


对于卫生条件相对不够完善的地区、手术技术相对不够专业的妇科肿瘤医生而言，采用这种技术也能使患者的首次手术达到满意的肿瘤细胞减灭术，从而为后续治疗开好路，这也是一个值得拥有的选择。因为卵巢癌第一次手术是后续所有治疗的基石，如果首次手术没有达到理想程度，后面的治疗也不能取得理想的效果。在协和，大家都非常注重第一次手术的质量，跟国际上或者跟美国最好的医疗中心相比，我们所要求的手术质量与他们是可比的，因此才能获得相对好的预后。但专业妇科肿瘤医生要经过专业培训、多年历练，才可以很好的完成卵巢癌首次手术，目前我国的很多医生还无法达到这个能力。


但是，我不同意所有的卵巢癌患者包括早期卵巢癌患者都进行先期化疗。因为，还有研究显示先期化疗可能会诱发肿瘤耐药，对以后治疗有负面影响。所以说先期化疗也不能一概而论，不能所有患者都实施先期化疗，医务人员要能甄别需要，对于有需要的患者才采取。


Q4：经过先期化疗治疗的患者，手术后还可以进行BRCA基因检测吗？会有影响吗？


吴鸣教授：

可以，不会产生影响。因为我们要同时进行胚系和体系两种BRCA基因检测。所谓胚系突变，是指基因突变来自胚胎，体系突变是指突变存在瘤体。


Q5：PARP抑制剂参与治疗的时候有哪些环节或方面需要特别注意？PARP抑制剂什么时候能在国内上市？


吴鸣教授：

PARP抑制剂有两个用药指证，一是铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，二是3线以上BRCA基因突变卵巢癌患者的单药治疗。


PARPi奥拉帕利已提交CFDA并获得审批，相信很快将在国内上市。只是价钱还不得而知，目前在香港、澳门买药，治疗一个月需要5万元左右。不过为了使国内的更多患者受益，或许上市后会有一些关于价格方面的医疗政策。药物的研发阶段消耗了非常大的投入，虽然该药的受益很突出、优点很突出，但随着上市的推移药品的价格应该会慢慢下降。


声明：本文为妇产科在线独家采编，经专家审阅后发布，如需转载请注明出处