改变,卓然新生!卵巢癌治疗年度盘点|林仲秋教授专访:卵巢癌靶向维持治疗的长期获益

作者:林仲秋 单位: 来源: 编者:
2019-1-9 阅读

【编者按】根据2015年中国癌症统计数据,我国每年新发卵巢癌5.2 万余例,死亡2.25 万例, 5年生存率仅30~40%,卵巢癌患者如何延长生存期和改善长期预后一直是妇科肿瘤领域的热点和难点。近日,妇产科在线针对卵巢癌靶向维持治疗的相关问题,特别专访我国妇科肿瘤诊疗方面的知名专家、中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授。林教授将卵巢癌长期治疗目标的现状、PARP抑制剂在卵巢癌长期治疗中的应用及未来卵巢癌治疗的发展方向进行了详细讲解。



1、中国妇产科在线:卵巢癌是女性肿瘤中恶性程度最高、治疗难度最大的肿瘤,5年生存率比较低,请您介绍一下目前卵巢癌长期治疗目标的现状,比如总体生存期(OS)状况?


林仲秋教授:一直以来,我们临床医生对卵巢癌患者都缺乏关注,可能把更多的关注集中于宫颈癌患者,因为宫颈癌发病率更高,中国每年新发宫颈癌13~15万,但是实际上,我们应该更重视卵巢癌患者,根据2015年中国癌症统计数据,我国每年新发卵巢癌5. 2 万余例,死亡2. 25 万例,虽然发病人数没有宫颈癌多,但是死亡病例与宫颈癌人数相似,我们应该更多的关注卵巢癌患者。


卵巢癌的主要问题在于缺乏早期诊断、早期发现的手段,缺乏有效的筛查方法。所以临床上新发卵巢癌患者,大部分已是晚期,不像宫颈癌,通过筛查可以对早期宫颈癌,特别是癌前病变早发现、早治疗,所以疗效良好。但是卵巢癌患者大部分就诊时已是晚期,手术和化疗后的效果欠佳,治疗后将近70%的患者会在3年内复发,且复发后的治疗效果更是一般。所以我们应该对于卵巢癌患者给予更多的关注。


卵巢癌治疗的长期生存预后,与很多因素相关,如肿瘤的组织学类型、分期分级、BRCA基因突变等,不同情况的卵巢癌患者生存预后有差别。对于这类疾病人群的生存预后,我们一般用5年生存率来做分析。近年来美国关于卵巢癌的治疗不断进步,根据美国NIH国立肿瘤研究中心的数据,2008-2014年间,美国诊断的卵巢癌5年生存率为47.4%。我们中国目前尚没有这么详尽的观察数据,结合我们临床的经验来看,卵巢癌的5年生存率在30-40%左右。如果将这个数据进行排名,我们国家卵巢癌的治疗效果排在世界第16位,相对靠后。所以这就需要我们继续努力,提高我们的治疗水平,以期将来走在世界的前列。


2、中国妇产科在线:近几年PARP抑制剂作为全新机制的药物,成为卵巢癌靶向治疗的热点,您认为PARP抑制剂能否使卵巢癌治疗长期预后获益?


林仲秋教授:目前卵巢癌的治疗,还是以手术和铂类化疗为主。具备手术适应症的患者,都应尽最大努力手术,达到满意减瘤(R0),即尽量把肿瘤“切干净”,术后按照目前有效的方案进行常规化疗,一般为6个疗程,化疗结束后病人缓解,进入随访,随访期内不用任何药物,直到复发。这种方案患者的预后和长期生存并不好。所以维持治疗,即在手术和化疗使患者达到完全或部分缓解后继续实施的治疗,旨在化疗的基础上来延缓或阻止复发,是近些年来的研究热点。


目前PARP抑制剂的应用主要集中于维持治疗。首先是一线维持治疗,在完成初始手术和化疗后,病人达到完全或部分缓解,选择部分病人进行PARP抑制剂的维持治疗。支持一线维持治疗的证据最主要也是最重磅的是SOLO-1的研究,完成初始手术和化疗后缓解的病人,如果基因检测显示有BRCA1和BRCA2的突变,进行奥拉帕利的维持治疗。其结果证明奥拉帕利组可延长无进展生存期达到36个月以上,这十分振奋人心。SOLO1被称为里程碑式的研究,在今年10月21日的ESMO会议上刚刚公布,同日即在新英格兰医学杂志上发表研究结果,随后进入美国FDA的快速审批通道,于12月18日获批用于BRCA基因突变的一线维持治疗,即在初始手术和化疗之后的维持治疗。我们国家也非常认同SOLO-1的研究结果,奥拉帕利作为一线维持治疗的适应症也进入了CFDA的快速审批通道,这是非常值得我们重视的。



另外,PARP抑制剂除了用于一线维持治疗外,还可用于二线维持治疗。一般卵巢癌复发后,如果是铂敏感复发,经过铂类化疗后会再次达到缓解,但是停药后很快再次复发。这些铂敏感复发患者如果应用PARP抑制剂,如奥拉帕利,进行二线维持治疗,可显著延长复发间隔。支持该应用的证据即是SOLO2研究的结果,结果显示奥拉帕利组可延长BRCA基因突变患者无进展生存期(PFS)至19.1个月(独立盲法评估的PFS为30.2个月),而安慰剂组则是5.5个月,即应用PARP抑制剂可以明显延长复发以后再复发的时间。所以SOLO2的结果也是值得我们关注的。


另外,除了SOLO2之外,还有STUDY19的研究结果值得关注,这项研究早于SOLO2, 且STUDY19最长的随访时间长达6年, STUDY19对于证明PARP抑制剂长期用药的疗效、安全性和患者的生活质量是值得关注的。STUDY19显示奥拉帕利可以显著提高铂敏感复发患者长期不进展的比例,这是非常重要的,1年以上仍在接受治疗的患者能达到40%,即使BRCA突变阴性也有33%,而安慰剂组只有11%。服药后的安全性及其是否导致生存质量下降是临床医生一直担心的问题,那么STUDY19就给我们提供了这样一个结论,长期用药的安全性良好,病人可以耐受。也有一些研究比较了3种PARP抑制剂的安全性。目前来看,安全性最好,不良反应最少的仍是奥拉帕利。



PARP抑制剂除了应用于一线维持治疗和二线维持治疗以外,还有三线化疗,即在二次复发后的治疗:单药PARP抑制剂治疗,探索这类治疗的研究——SOLO3,它的具体结果据称可能将在2019年相关国际会议在公布。虽然研究尚无最终具体数据,但据资料显示,SOLO3已有阳性结果,即单用奥拉帕利可使病人获利(对比标准化疗)。期待明年相关国际会议能否有该结果的公布及详细的数据。


但是现有的研究将患者是否有BRCA突变分为两类。目前指南建议PARP抑制剂的维持治疗应用于铂敏感复发患者(无需BRCA突变),如果是一线维持治疗,仅有数据支持有BRCA基因突变的患者。但是临床上约有80%的患者没有BRCA基因突变,这些患者能否在一线应用PARP抑制剂是研究的重点。这就涉及到PAOLA-1研究,应用奥拉帕利联合贝伐单抗用于一线治疗不论是否有BRCA突变的卵巢癌患者。其结果预计可能会在2019年ASCO公布疗效数据,这是值得期待的。如果是阳性结果,那么大部分卵巢癌患者在一线治疗之后,都可以考虑使用奥拉帕利等PARP抑制剂进行维持治疗,有BRCA基因突变者可以单用奥拉帕利,无突变者加用贝伐单抗。



我们目前仍不能说我们治愈了卵巢癌,但是通过我们的努力,使卵巢癌患者从这些最新的进展中获益,让卵巢癌患者的生存期极大延长,将卵巢癌当成“慢性病管理”,改善其预后。


3、中国妇产科在线:作为国内卵巢癌治疗领域的领军人物之一,您认为目前卵巢癌治疗领域有哪些方向可以去做努力,以提升卵巢癌患者的长期生存获益?


林仲秋教授:

(1)早诊断、早治疗:对于卵巢癌的治疗,首先还是希望能够做到早期诊断,早期治疗。我们还是需要在早期诊断、筛查这方面多下功夫。如果能及早发现的早期病人,其疗效好,预后也会更佳。


(2)多学科合作维持治疗:如果达不到早期诊断,早期治疗的目的,接诊的患者仍大部分是晚期病人,那么手术和化疗还是重中之重,提升自身的手术技巧,通过多学科合作提高诊治水平,尽量把肿瘤“切干净”,化疗方面还是尽力探索更有效的化疗药物和方案,这是第二个方面。 


(3)优化现有治疗模式:第三个方面是临床医生应根据最新的研究结果,改变卵巢癌治疗的模式。即在初次手术和化疗结束后,选择合适患者进行维持治疗,以延长复发间隔;一旦复发,在积极治疗缓解后,再次进行维持治疗,以推迟再次复发的时间;在多线化疗之后,如果对铂类不再敏感,我们还可以探索PARP抑制剂、抗血管生成药或免疫治疗的治疗作用,让这些患者通过靶向治疗获益,延长生存时间。


通过这三方面,在早期诊断、手术和化疗做努力,并经过维持治疗和后线治疗,有效推迟患者的复发时间,延长患者的总生存期。这需要把卵巢癌当成“慢性病”来管理,延长卵巢癌的生存时间,改善卵巢癌的预后。当然通过我们以后的努力,得到更好更新的研究结果,最终将卵巢癌“治愈”,这是我们最终的奋斗目标。 


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