指南共识 | 反复胎停怎样办？针对复发性流产的7大病因，最新指南教你正确筛查

复发性流产（recurrent spontaneous abortion, RSA）因其病因复杂未知且很少有循证的诊断和治疗方案，是围产医学领域最令人沮丧和困难的领域之一。RSA对夫妻双方是一种情感上的创伤经历，厚厚的检验检查单成了标签式的存在，非但不能降低他们的焦虑，同时也带来不少的经济压力。

2022年7月“复发性流产病因检查专家共识”发布，结合2020年我国RSA指南、2017年欧洲RSA指南、2020年产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识，以下总结RSA患者的病因筛查建议。

01复发性流产定义：生化妊娠、异位妊娠、葡萄胎包括在内吗？

2020年自然流产诊治中国专家共识，建议将连续发生流产2次及2次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为复发性流产（RSA），包括连续发生的生化妊娠，强调流产的连续性和重视流产的再发风险。

与欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）2017年发布的反复妊娠丢失（RPL）指南意见类似，提出RPL是妊娠24周前连续2次或以上的妊娠丢失，诊断方法是检测血清或尿人绒毛膜促性腺激素，包括生化妊娠和治疗的未知部位妊娠，但不包括已确诊的异位妊娠和葡萄胎。

临床解读

RSA的定义更新为2次及以上流产史，强调流产的连续性，而且应将生化妊娠考虑在内。临床病史采集中，一定要注意流产时间、连续性，并将明确的异位妊娠、葡萄胎排除在外。有过1次流产史的夫妻主要关心两个问题：复发风险和病因。

02流产复发风险增高，但1次胎停≠次次胎停

在第1次妊娠中，流产的风险为11%~13%。发生过1次流产后，流产风险略微升高至14%~21%。发生2次或3次流产后，风险分别升至24%~29%和31%~33%。流产次数增加，复发风险的确增高，但绝非谣传的1次胎停，次次胎停。事实上，大约15%的女性会发生临床上确认妊娠后的散发性流产。仅2%的妊娠女性会出现连续2次流产，且仅0.4%~1%的妊娠女性会发生连续3次流产。

临床解读

准确定义RSA，再次强调流产时间上的连续性，临床实际工作中RSA过度诊疗，给患者心理及经济带来的困扰，需重点关注。

因此，指南建议对2次及2次以上RSA患者进行流产病因全面系统的筛查，针对RSA的可变病因进行定期复查（推荐级别：I类）。

03针对RSA七大病因的全面筛查，来自指南的推荐建议

（1）生殖道解剖筛查

建议1

对所有RSA的妇女，应常规进行生殖道解剖病因筛查。推荐检查方法为盆腔常规超声检查、三维超声和宫腔镜检查。疑似宫腔和/或腹腔结构异常时可行宫腹腔镜联合检查进一步明确诊断（推荐级别：I类）。

建议2

宫颈机能不全高危孕妇可于孕14~16周开始，或从既往最早流产孕周至少2周前开始，间隔1~2周连续经阴道超声监测宫颈的变化情况（推荐级别：IIa 类） 。

先天性和获得性子宫异常导致了10%~50%的RSA。先天性子宫异常（图2）在RSA女性中发生率为10%~15%，而在所有女性中发生率为7%。纵隔子宫是生育结局最差的子宫异常，且是与RSA相关的最常见子宫异常。未治疗的纵隔子宫女性的胎儿存活率为6%~28%，自然流产率高于60%。纵隔越长，预后越差。

获得性子宫异常主要包括子宫肌瘤（粘膜下肌瘤）、宫腔粘连、子宫内膜息肉、子宫腺肌病、宫颈机能不全（妊娠中期复发性妊娠丢失的一个原因）等。

图2. ESHRE/欧洲复刻内径学会（ESGE）：子宫异常分类系统

Reproduced with permission from: Grimbizis GF, Gordts S, Di Spiezio, et al. The ESHRE/ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies. Hum Reprod 2013; 28(8):203.

临床解读

早孕期反复流产，最基本的筛查是盆腔超声及宫腔镜检查；而对于孕中期的妊娠丢失，需高度警惕宫颈机能不全，优先宫颈情况的评估。因此，对于RSA病史的采集需明确流产发生时间。

（2）遗传学筛查

建议1

对RSA夫妇常规进行外周血染色体核型分析（推荐级别：I类）。

建议2

对自然流产次数≥2次，常规进行流产物染色体核型分析；对于胎儿核型分析结果不能确定染色体畸变情况时，建议采用CMA技术进行进一步分析以明确诊断。针对流产胚胎CMA检测发现染色体结构重排者，建议夫妇双方进一步行高分辨染色体核型分析，以排除夫妇一方存在染色体结构异常携带（推荐级别：I类）。

RSA夫妇中有4%~8%存在染色体异常（例如非整倍体、嵌合体、易位、倒位、缺失、脆性位点）。胚胎染色体数量或结构异常是引起散发性早期妊娠丢失的最常见原因，在多项研究中至少50%的散发性妊娠丢失归因于此异常。流产发生越早，胚胎染色体异常的发生率越高。

临床解读

对RSA夫妇需充分告知流产物遗传学检查的重要性及结果的解读；此外，筛查出父母核型异常（尽管存在）可能不是RSA的病因，因此仍需要完整评估RSA病因。

（3）内分泌筛查

建议1

对RSA女性患者在月经2~5天常规进行基础性激素6项检查、黄体期（排卵后5~7天）孕酮和雌二醇检测（推荐级别：IIa类） 。

建议2

妊娠前和妊娠期检测甲状腺功能7项（推荐级别：IIa类）。

建议3

多囊卵巢综合征（PCOS）患者常规做基础性激素6项、抗苗勒管激素（AMH）、游离睾酮（FT）、OGTT和IRT检测（推荐级别：IIa类）。

15%~60%的RSA可能归因于内分泌因素。性激素产生或功能受损有关的疾病都可能影响妊娠的成功，但目前缺乏黄体功能不足诊断统一标准，临床常通过基础激素水平和黄体高峰期的P及E2测定评估，但目前仍没有高质量证据支持补充外源性黄体酮能预防早期流产。

而对于高泌乳素血症，溴隐亭降低泌乳素水平的治疗与妊娠成功率升高有关（86% vs. 52%）。PCOS女性的流产率可高达20%~40%。研究显示在PCOS患者中采用二甲双胍治疗胰岛素抵抗与妊娠丢失减少相关。

甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）控制不良与不孕和妊娠丢失相关；高血清甲状腺素抗体（甲状腺过氧化物酶TPOAb或甲状腺球蛋白TGAb）浓度女性（包括甲状腺功能正常者）的妊娠丢失率升高。糖尿病控制不佳与早期（及晚期）妊娠丢失相关。相反，血糖控制好可降低流产风险。

临床解读

甲状腺功能筛查，一定注意检查7项（T3、T4、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb）。对内分泌筛查异常情况行针对性治疗，是防治流产再发的有效方式之一。

（4）免疫因素筛查

建议1

自然流产≥2次、大孕周（≥10周）死胎、有自身免疫性疾病临床表现的RSA患者，选择以上自身免疫抗体项目系统检查，排除与RSA相关的自身免疫性疾病（推荐级别：IIa类） 。

建议2

如果RSA患者间隔12周两次检查标准aPLs谱3项阴性，但临床表现符合APS 诊断标准，建议进一步检查非标准aPLs，以明确诊断（推荐级别：IIb类）。

建议3

由于同种免疫型RSA仍处于研究阶段，称之为URSA，是否检查同种免疫项目，应该根据流产病史和患者的意愿酌情选择检查项目。推荐检查封闭抗体APLA、淋巴细胞亚群pNK细胞数目及活性，TNF-α（推荐级别：IIb类）。

常见容易合并RSA的自身免疫性疾病有抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）、未分化结缔组织病（UCTD）、干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）和系统性硬化症（SSc）等。APS是唯一将妊娠丢失作为一个诊断标准的免疫疾病（表1）。5%~15%的RSA患者可能存在APS。RSA患者需筛查APS的实验室指标，以明确是否存该疾病。

表1. APS诊断标准

Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4:295.

除表格中列出的3项标准抗磷脂抗体（aPLs）: aCL、aβ2-GPⅠ-Ab、LA，目前也发现了3项非标准抗磷脂抗体。但目前学界对非标准aPL的价值仍有争议，目前认为在所有非标准aPL中，只有抗β2糖蛋白1结构域1抗体和aPS/PT抗体被认为可能与RSA有潜在关联。典型的产科APS必须至少具备1项病理妊娠的临床标准和1项实验室标准的APS。但临床工作中，非典型的产科APS很常见，仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准，应当同等关注。

临床解读

免疫相关筛查目前临床应用广泛，但符合APS诊断标准的并不多，实验室检测标准抗磷脂抗体3项（aPLs），强调必须满足2次检测阳性，间隔至少12周。封闭抗体、pNK细胞、TNF-α与RSA的相关性一直颇具争议，不作为常规筛查，可能作为原因不明RSA的补充检查。

（5）易栓症筛查

建议1

对RSA患者进行易栓症筛查。常规检查aPLs、hCY、D-D二聚体、蛋白S、ATⅢ，酌情检查血栓4项、FDP、TEG和血小板聚集率（推荐级别：IIa类) 。

易栓症根据发病原因分为遗传性和获得性易栓症，两种类型可同时存在。

最常见的遗传性易栓症包括抗凝蛋白缺陷，蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶缺陷，以及凝血因子缺陷（AT）、因子ⅤLeiden突变、凝血酶原G20210A突变等; 获得性易栓症主要包括APS、获得性高半胱氨酸血症（Hhcy）、肿瘤性疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征以及其他各种能够引发血液高凝状态的疾病。

临床解读

获得性易栓症，特别是APS与RSA有明确的相关性，因此推荐常规筛查。而遗传性易栓症并非导致RSA的直接因素，仅对静脉血栓病史或家族史患者建议筛查。

（6）感染筛查

建议

对晚期RSA如早产、胎膜早破等患者定期进行宫颈分泌物解脲支原体、人型支原体、沙眼衣原体等相关感染指标的检测。准备接受TNF抑制剂治疗的患者应在用药前完善结核感染T细胞斑点试验或其他结核感染检查，排除结核潜伏感染以及陈旧性结核病（推荐级别：IIb类）。

已知一些感染（例如单核细胞增多性李斯特菌、刚地弓形虫、巨细胞病毒以及原发性生殖器疱疹）会引起散发性妊娠丢失，但没有感染因子已证明会引起RSA。陈子江院士等对指南的解读中指出，鉴于感染因素的不确定性，不推荐对RSA患者常规进行感染指标的筛查。对晚期RSA如早产、胎膜早破等高危人群，可考虑行宫颈分泌物解脲支原体、人型支原体、沙眼衣原体等检测。

临床解读

目前证据不常规推荐所有RSA患者定期行感染指标筛查；而对于宫颈机能不全导致的晚期RSA患者或有既往胎膜早破病史RSA女性，建议完善感染相关筛查。

（7）其他不良因素与男性因素筛查

建议

指导患者备孕期间及孕期尽量避免不良因素暴露。男性常规做染色体核型分析、精液常规及精子形态检查、精子DNA完整性检测（推荐级别：IIb类）。

不良生活习惯及环境因素会增加RSA发生率，长期接触有毒、有害物质，以及紧张、焦虑等不良情绪也可影响神经系统和内分泌系统，从而导致RSA。男方精子异常（例如正常形态精子少于4%、精子染色体非整倍性）的女性有反复流产的倾向。

但基于现有的精子检查手段（精液常规、精子形态检查、精子DNA碎片完整性）无法找到与RSA明确相关的因素。自然流产诊治中国专家共识（2020 年版）及ESHRE指南不推荐对RSA患者的配偶常规进行精液质量筛查，除非以解释为目的，才可考虑对其配偶的精子进行DNA评估。

临床解读

推荐常规行男方染色体检查，尽管精液质量与RSA的相关性存在争议，但临床上多数患者会选择行精液检查，一方面可以排除病因，另一方面可以缓解夫妻压力。

针对7大病因的筛查，可能仅50%的RSA可能找到病因，很大一部分原因不明的RSA患者诊治更具挑战。

参考文献：

1. 中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会复发性流产病因检查专家共识编写组, 陈建明, 牟方祥,等. 复发性流产病因检查专家共识[J]. 中国计划生育和妇产科, 2022, 14(2):7.

2. Bender AR, Christiansen OB, Elson J, et al. ESHRE guideline:recurrent pregnancy loss [J]. HumanReproduction Open, 2018, 2018(2): hoy004

3. 自然流产诊治中国专家共识编写组. 自然流产诊治中国专家共识(2020 年版) [J]. 中国实用妇科与产科杂,2020, 36(11): 1082-1090.

4. Reproduced with permission from: Grimbizis GF, Gordts S, Di Spiezio, et al. The ESHRE/ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies. Hum Reprod 2013; 28(8):203

5. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4:295

6. 中华医学会围产医学分会. 产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识[J]. 中华围产医学杂志, 2020,23(8): 517-522.

7. 秦朗, 高睿, 颜军昊,等. 关于"复发性流产病因学检查专家共识"中若干问题的商榷[J]. 中国计划生育和妇产科, 2022, 14(7):4.