专访丨宋坤教授：浅析宫颈癌筛查的益处和风险

宫颈癌是全球女性第二常见的恶性肿瘤，也是目前所有癌症中唯一病因明确的癌症。数据显示，从高危型HPV病毒持续感染到发生宫颈癌，时间跨度可以达到10~15年。故有效、积极地开展宫颈癌筛查，早期发现并及时干预，能够显著降低宫颈癌的发病率。而不当和过度的筛查，影响了筛查的特异性，也会带来一系列的“危害”。在此背景下，妇产科在线荣幸邀请到山东大学齐鲁医院宋坤教授，请他为大家谈谈宫颈癌筛查的益处和风险。

宋坤教授采访视频

妇产科在线：宫颈癌筛查的益处和风险应该怎么平衡？

宋坤教授：WHO在2020年发布了《消除宫颈癌全球战略》，值得注意的是，这里用的是“消除”，而不是“消灭”。因为“消灭”是指发病率永久地降为0，但当前技术条件下“消灭”宫颈癌是不可行的，原因如下：①虽然现在有了HPV疫苗，但是疫苗覆盖型别有限，不能预防所有类型的HPV感染；②疫苗的可及性不足；③少数宫颈癌为HPV非依赖性等。基于上述原因，我们只能“消除”宫颈癌，即将发病率降低至十万分之四以下，这是一个可考量、能达到的控制目标。

妇产科在线：为实现“消除”宫颈癌的目标 ，宫颈癌筛查应采取什么策略？

宋坤教授：2012年ASCCP指南指出，①筛查益处最大化：需要识别可能进展为浸润癌的癌前病变；②潜在危害最小化：需要避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的探查，以及不必要即过度的治疗。

2019年ASCCP指南在此基础上强调了平衡的概念，平衡宫颈癌筛查的益处和风险。

同样，郎景和院士在今年3月份“第五届国际HPV知晓日”上也提出：“HPV检测不是仅仅为了检出HPV感染，而是为了发现已经存在的CIN2+病变或预测CIN2+的风险；其次，不是HPV检测（+）就需要处理或治疗”。这些都强调了宫颈癌筛查的核心要点，即益处最大化和危害最小化。

因为，即使是癌症筛查，如果过度了也会带来伤害，包括身体上和心理上的伤害。身体上的危害，如检测本身对身体的创伤，以及假阳性结果导致进一步的过度检测和过度治疗。心理上的伤害也不容小觑，患者看到HPV报告阳性会特别紧张，以为自己要患宫颈癌或者已经是宫颈癌了，这些紧张或焦虑又会带来进一步的过度检测、过度治疗，形成恶性循环。相信广大的临床医生对此都深有体会。

而当前很多HPV的分型，甚至定量结果，也会加深患者的焦虑，增加医患沟通的难度。比如检测出低危型的HPV6阳性感染，患者也会很紧张，以为与宫颈癌相关；或者前后两次查出型别不一致、病毒载量的微小上升变化都会导致患者非常焦虑，家庭也因此出现不和谐等等这些问题，这些都是从各种各样没有临床意义的信息所衍生出来的。

所以，并不是说HPV分型结果越多越好。我们要为患者提供的是既能最大程度预防宫颈癌，又能减少对他们伤害的方法。我们应尽量避免给患者提供一些对后续临床诊疗方案没有指导意义的检查结果。

妇产科在线：宫颈癌筛查方法有哪些？不同人群、不同地区应该如何选择？

宋坤教授：宫颈癌的筛查方法从最早的巴氏涂片过渡到TCT，后来由于HPV的发现，以及细胞学检测自身的一些不足，2012年ASCCP指南首次推荐HPV联合细胞学的筛查方案。

2015年ASCCP过渡期指南指出，在Athena研究中，细胞学阴性人群3年发生CIN3的累计风险是0.78%，HPV阴性人群3年发生CIN3的累计风险是0.34%，相较于细胞学检查结果阴性, 高危型HPV阴性的风险下降了一半，更能确保发生CIN3及以上病变的风险较低，同时降低了阴道镜转诊人数，因此HPV单独检测被纳入一线初筛方案。

2018 年美国预防服务工作组（USPSTF）筛查指南A级推荐HPV单独检测用于宫颈癌初筛。

2019年ASCCP指南正式推荐单独HPV DNA检测用于宫颈癌初筛。

2020年美国国家癌症协会（ACS）建议25~65岁女性人群的宫颈癌初筛首选HPV单独检测。

2021年WHO首次推荐HPV DNA单独检测作为宫颈癌初筛方法。

目前，全球已有多个国家将HPV DNA单独检测用于宫颈癌筛查，并纳入全民筛查国家项目。

在我国，2021年郎景和院士和乔友林教授牵头的《中国宫颈癌筛查方法的随机对照研究及其临床应用》研究报告结果显示，将高危型HPV检测作为初筛纳入国家筛查具有科学性和可行性。基于PCR原理的HPV基因分型（Cobas4800）检测每5年一次，细胞学检测每3年一次是成本效益最佳的筛查方案，在我国的城市地区值得推荐应用。

卫健委最新发布的《宫颈癌筛查工作方案》也指出，宫颈癌初筛可采用细胞学检测和高危型HPV检测两种方法。

因此，我们可以看出，不管是国内还是国外，HPV单独检测作为宫颈癌初筛策略已被逐步认同。

妇产科在线：国内外指南，包括最新国家卫健委《宫颈癌筛查工作方案》，都强调了HPV16/18亚型直接转诊阴道镜检查，而其他12种亚型，需要结合细胞学结果进行管理，提出这样的方案，主要原因是什么？

宋坤教授：这个问题要从不同HPV型别的致病性进行分析。我们知道，HPV 16/18亚型可以导致70%以上的宫颈癌，其中HPV16型的致癌性最强，导致了55%~60%的宫颈癌发生；HPV18型次之，导致了大约10%~15%的宫颈癌发生。因此，2017年《中国子宫颈癌筛查及异常管理专家共识》指出，宫颈癌筛查的高危型HPV16/18阳性者需要直接转诊阴道镜检查。

2019年，ASCCP指南提出“基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变的管理”理念。基于此理念，转诊阴道镜需要达到足够风险，即CIN3+的即刻风险≥4%。大量研究结果证实，HPV16型阳性/细胞学阴性人群的CIN3+即刻风险是5.3%，这部分人群需要转诊阴道镜；而HPV18型阳性/细胞学阴性人群的CIN3+即刻风险是3.0%，低于阴道镜转诊标准，但是由于HPV18型阳性/细胞学阴性人群CIN3+累计风险较高，有研究显示，HPV18型CIN3+的十年累计风险是其他12种HPV型别的5~10倍；而且与HPV18型别相关的CIN3+或AIS更难以诊断或更快速进展为宫颈癌，因此指南将HPV18型作为“特殊管理”，也推荐直接转诊阴道镜检查。

而HPV16/18型以外的其他12种高危型HPV阳性/细胞学阴性人群的CIN3+即刻风险是1.3%，远低于4%。根据“同等风险 同等管理”原则，后续临床处理路径是相同的，即均应结合细胞学结果进行进一步分流，与具体哪一种HPV型别感染没有关系，与是一个型别还是多个型别同时感染也没有关系。

妇产科在线：宫颈癌筛查检测HPV，是否覆盖的型别越多越好？

宋坤教授：高危型HPV的持续感染是造成宫颈癌的必要因素。目前，已经发现的HPV型别超过了200多种，根据致癌性分为高危型和低危型。低危型主要引起生殖器疣和良性病变，主要包括HPV6/11等。高危型HPV主要引起宫颈、肛门及生殖器癌，其中HPV16/18等14种高危型HPV导致了90%以上的宫颈癌发生。

而宫颈癌筛查的目的就是发现已经存在或预测可能进展为癌前病变的人群，包含这14种高危型HPV DNA检测技术对CIN2+的检测灵敏度达到90%以上，具有更好的癌前病变和宫颈癌的检出率，同时，阴性人群具有更长的安全筛查周期。

因此，2021年WHO发布的《宫颈癌前病变筛查和治疗指南》中，推荐以HPV DNA检测作为宫颈癌筛查的首选方法，应该包含这14种高危型HPV的核酸检测。

同样，在中国，不管是2011年《子宫颈癌病变诊断与治疗指南》，还是卫健委最新发布的《宫颈癌筛查工作方案》，均明确宫颈癌的筛查仅限于检测高危型HPV，而对低危型检测结果无临床管理路径。

因此，盲目检测很多与宫颈癌无关的HPV型别，其阳性结果只会增加患者焦虑，增加医生的结果解释和沟通成本，增加医患矛盾风险，尤其是低危型引起宫颈癌风险极低，即使检查出了阳性，目前也缺乏临床管理路径，不便管理；因此，从宫颈癌预防的角度来看，宫颈癌筛查检测HPV，并不是覆盖的型别越多越好。

妇产科在线：宫颈锥切手术后随访HPV要分型吗？不同分型的处理路径不同吗？

宋坤教授：2019年ASCCP指南和2022年《子宫颈高级别上皮内病变管理的中国专家共识》，术后随访管理方案均推荐，HSIL切除后，无论切缘状态如何，建议6个月时进行首次HPV检测或联合细胞学检测，任何异常转诊阴道镜+活检。若结果正常，则后续每年进行一次HPV单独检测或联合检测，连续3年，如有任何异常转诊阴道镜+活检；如无异常，转成正常人群筛查，持续至少25年。

也就是说，宫颈锥切手术后只要随访发现高危型HPV阳性，无论型别与术前是否相同，都增加了宫颈病变复发的风险，都需直接转诊阴道镜检查。

因此，术后随访HPV不需要进行分型，因为不同分型结果的临床处理路径是相同的。

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