焦点视界丨李佩玲教授：宫颈原位腺癌的诊治进展

一、宫颈AIS的临床特点

宫颈AIS患者平均诊断年龄在35~40岁，其病变多数为单发病灶，邻近转化区，常深入宫颈管的深部；约有6.3%~17%的患者病灶呈跳跃性、多灶性。近60%的宫颈AIS患者合并有宫颈上皮内瘤变（CIN）。宫颈AIS常缺乏典型的临床表现，少数表现为异常阴道流血或排液。

二、宫颈AIS的诊断

（一）宫颈AIS诊断特点

①现有宫颈癌筛查方法对宫颈AIS不敏感；

②阴道镜下宫颈AIS病变的改变常无特异性；

③病灶多位于宫颈管内，不在阴道镜检查范围内；

④宫颈AIS病变部分呈跳跃性、多灶性，即使切除的标本切缘阴性，也不能完全排除病变残存的可能性。

（二）诊断方法

1、细胞学检查

典型的AIS细胞排列成群或带状，表现为花环状、羽毛状、拥挤状和/或细胞边界不清的分层状特征。由于病变位于宫颈管内，且病理科医生对于腺上皮异常的诊断往往经验不足，细胞学诊断宫颈AIS的准确率仅为50%左右，假阴性率高达3.8%~11.7%，容易造成临床的漏诊。

2、HPV检测

ECA及宫颈AIS的发生与HPV感染密切相关，95%~100%的宫颈AIS患者呈HPV阳性，其中HPV16、18、45为最常见的HPV亚型。薄层液基细胞学检查（TCT）和HPV联合检测是宫颈AIS的初始筛查方法。应用HR-HPV-DNA、HC2-HPV-DNA检测诊断宫颈AIS及以上病变的敏感度可达90%。

3、阴道镜检查

宫颈细胞学检查发现腺细胞异常，除明确提示腺细胞来源于子宫内膜以外，均需及时转诊阴道镜。2017年ASCCP阴道镜标准提出，当细胞学筛查结果是非典型腺上皮细胞、HPV16/18阳性，或阴道镜检查宫颈呈轻度或半透明的醋酸白改变（即在视觉上考虑为鳞状上皮化生或低度病变）时，即应在阴道镜下进行活检。

2021年版子宫颈原位腺癌诊断与管理的中国专家共识提出，由于宫颈AIS病变隐匿或位于宫颈管内，且在阴道镜下的表现缺少特征性，阴道镜下活检常难以准确取材。因此，建议HPV结合细胞学、阴道镜、宫颈多点活检及宫颈管取样的病理。TCT结果为非典型腺细胞（AGC）伴HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性或无明确诊断意义的不典型鳞状细胞及更严重级别时，应进行充分阴道镜评估、活检和子宫颈管取样。

4、宫颈管取样

子宫颈管取样包括宫颈管搔刮（ECC）和宫颈细胞刷（ECB）这两种技术。ECB敏感性更高，推荐阴道镜下活检时以ECB取代ECC。由于目前ECB在国内尚未普及，临床评估采用ECC或ECB均可。

5、宫颈锥切

宫颈AIS与ECA在诊断上常混淆，宫颈AIS的最终诊断依赖于诊断性锥切结果。

Jordan等回顾性分析了105例宫颈AIS与宫颈早期腺癌病例，经活检提示的46例宫颈AIS行宫颈锥切术后病理确诊，仍有29%为浸润性腺癌。

Santipap等发现，经宫颈筛查后发现宫颈AIS的病例，多数伴有鳞状细胞异常（占比57.3%），其中以高级别鳞状上皮内病变（HSIL）最常见，腺细胞异常仅占37.3%。如果在宫颈活检标本中发现宫颈AIS病变，建议行诊断性宫颈锥切术，因为近40%的患者同时有浸润性病变。

2017年ASCCP指南建议：

①对细胞学提示AGC的患者，若阴道镜未见病变，建议6个月后复查细胞学或细胞学+HPV联合筛查；

②对细胞学提示非典型腺细胞，倾向于肿瘤型（AGC-FN）及AIS、反复腺细胞异常/HISL、有明显阴道排液或桶状宫颈的患者，即使阴道镜活检及ECC未发现浸润癌证据，也应建议行诊断性宫颈锥切术；

③年龄＞35岁或临床症状提示有子宫内膜病变可能的患者，应考虑行子宫内膜活检。

2019年SICPCV指南建议：

①对细胞学提示AGC（包括各种亚型）及AIS的患者，除外不典型子宫内膜细胞，不论HPV结果如何，建议行阴道镜检查及宫颈管取样；

②对细胞学提示AIS，但阴道镜检查未见异常和/或ECC阴性的患者，建议在阴道镜下行诊断性切除术；

③所采用的诊断性切除术应能够提供完整的组织标本，并且切缘状态应能评价。

2020年SGO指南更新建议：

①AGC和HPV16/18阳性者应行阴道镜检查、宫颈管取样和子宫内膜活检。鉴于HPV18与宫颈AIS密切相关，无论阴道镜检查结果如何，对HPV18阳性者行宫颈管取样是可以接受的；

②宫颈活检诊断为AIS的患者，细胞学为AIS或AGC-FN，但宫颈活检和ECC阴性的患者，均建议行诊断性宫颈锥切。即使计划行子宫切除术，仍建议行诊断性宫颈锥切以排除浸润性腺癌。

2021年版子宫颈原位腺癌诊断与管理的中国专家共识建议：

疑诊为宫颈AIS而行诊断性锥切术的指征：

①子宫颈活检诊断为AIS；

②子宫颈活检取样阴性，但细胞学为AIS或者AGC-FN；

③多次细胞学检查为AGC，但活检结果阴性；

④ECC提示AGC但活检结果阴性。

三、宫颈AIS的治疗

宫颈AIS经常延伸至宫颈管内，且部分病变呈多中心性和不连续性，因此，子宫切除术一直以来是无生育要求的宫颈AIS患者治疗首选。

近年来，随着发病趋于年轻、有保留生育功能意愿患者的增多，宫颈锥切术逐渐成为有生育要求的宫颈AIS患者的替代治疗方法，其可行性和安全性已经得到高质量循证医学证据的支持和验证。

（一）宫颈锥切术

无论是否保留生育功能，宫颈锥切术是拟诊或已确诊宫颈AIS患者的首选诊断及治疗方法，包括冷刀锥切术（CKC）、环形电切术（LEEP）。

系统回顾及荟萃分析数据表明，虽然LEEP术后宫颈AIS患者的切缘阳性率为44%，显著高于冷刀锥切的29%（RR=1.55，95%CI 1.34~1.80，P＜0.01），但两者术后的病变残留率（9.1% vs. 11.0%，RR=1.02，95%CI 0.60~1.72，P=0.95）与复发率（7.0% vs. 5.6%，RR=1.13，95%CI 0.46~2.79，P=0.79）比较均无显著性差异。随着手术技术的提高，有学者提出LEEP甚至可以达到与冷刀锥切相当的切缘阴性率，并且胎膜早破、早产等产科合并症的发生率更低，有生育要求的宫颈AIS患者可考虑首选LEEP。

1、行宫颈锥切术需注意以下几点：

（1）保证标本的完整性，忌顶帽式LEEP；

（2）标本深度至少为10 mm，无生育要求者18~20 mm，绝经期妇女20~25 mm；锥切标本大小与深度需综合病情及术中所见，制定个体化临床决策；

（3）推荐术中行ECC或ECB评估切缘；

（4）切缘阳性定义：切缘（+），切缘与病变的距离小于1 mm；

（5）初次锥切术后切缘阳性，有强烈保留生育功能意愿的患者，可进行二次锥切手术；

（6）二次或多次锥切，切缘仍为阳性时，推荐行改良广泛子宫切除术或筋膜外全子宫切除术，并依据术前影像学评估及术中探查，进行前哨淋巴结取样活检。

2、锥切切缘阳性或锥切术后宫颈管取样阳性的进一步处理

2006年版及2012年版ASCCP指南对此有相同论述。如果计划采用保守性治疗，而标本的切缘阳性，或锥切术后宫颈管取样为CIN或AIS，建议再次行切除术以增加完全切除的机会，或6个月后采用“细胞学检查+HPV检测+阴道镜检查+宫颈管取样”的联合方案进行重新评估。

2019年意大利指南指出，对于希望保留生育力的妇女，如果锥切切缘阳性，应再次锥切，不再保留追踪随访的策略。然而，根据2017年的一篇荟萃分析，治疗后高危型HPV阳性对治疗失败的预测比切缘状态更为准确。因此，“细胞学检查+HPV检测+阴道镜检查+宫颈管取样”可能会更合适。

3、锥切切缘阴性的意义

2019年意大利指南指出，切缘的阴性预测值不高，切缘阴性并不意味着AIS被完整切除。有研究发现，经过了12~120个月的追踪随访，切缘阴性者复发率为3%，切缘阳性者复发率为17%。

2017年一篇针对CIN2+、宫颈腺上皮内病变（CGIN）和宫颈AIS进行锥切治疗的荟萃分析文章，发现切缘阴性者CIN2+风险为3.7%，而高危型HPV阴性者（不管切缘状态如何）风险为1%。因此，宫颈锥切术后高危型HPV阴性比切缘阴性能更好地预测治疗的成功。

4、保守治疗的效果

对于行宫颈锥切术达到切缘阴性的保留生育功能的宫颈AIS患者，有文献及指南建议完成生育后切除子宫，但目前仍然存在争议。澳大利亚宫颈癌筛查指南明确指出，对于行保守治疗的宫颈AIS患者，如果已达切缘阴性，并不推荐行子宫全切术作为根治性的治疗方案。ASCCP及国内指南对于行保守治疗完成生育后的宫颈AIS患者也没有切除子宫的建议。

（二）子宫切除术

子宫切除术是无生育要求的宫颈AIS患者宫颈锥切术后的首选治疗方式。即使锥切切缘阴性，也不能保证病灶彻底清除，不能排除浸润性病变的可能。手术时机强调个体化选择，宫颈锥切术后4周以上，可减少手术期发热、组织水肿、感染等并发症的发生。

四、妊娠期宫颈AIS

（一）妊娠期宫颈AIS的诊断

第一次孕检时行HPV联合细胞学筛查，当细胞学检查提示AGC及以上者应转诊阴道镜，忌行ECC。阴道镜下结果轻度异常者，建议在孕后6周行HPV联合细胞学检测；阴道镜下结果异常，或阴道镜结果正常，但高危HPV感染的患者应在阴道镜下随机多点活检。

（二）妊娠期宫颈AIS的处理原则

无继续妊娠意愿者，终止妊娠后，治疗方式同非妊娠者。有继续妊娠意愿的患者，若无浸润性腺癌临床证据，应每3个月行阴道镜检查，忌行ECC；高度怀疑有浸润癌者，妊娠期间可行宫颈锥切手术，同时行宫颈环扎术，最佳时间为孕14~20周；确诊浸润性腺癌者，则应根据临床分期、肿瘤大小、继续妊娠意愿及孕周等实际情况进行个体化治疗。

五、术后随访

（一）宫颈AIS保守治疗

术后每6个月应随访细胞学联合HPV检测及影像学检查（包括盆腔超声、盆腔增强MRI等）；如果发现异常，应行阴道镜下活检和ECC或ECB；如持续阴性3年，建议将随访时间调整为1年1次。

文献表明，对于保守治疗术后半年初次随访的患者，联合高危型HPV检测和细胞学检查诊断复发/持续性AIS的敏感度可达90%，1年后2次随访这一比例可达100%。宫颈锥切术后HPV阳性是疾病复发和进展的可靠预测指标。

（二）子宫切除术后

术后2年内每6个月复查1次细胞学联合HPV及影像学检查；如果发现异常，应行阴道镜下活检；若结果为阴性，建议调整为每年1次随访。随访时间建议至少持续20~25年以上。

李佩玲教授

哈尔滨医科大学附属第二医院

哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科，主任医师，二级教授，博士生导师，“第九届中国医师奖”获得者、入选首批省级“龙江名医”、“黑龙江省卫计委专业技术高层次人才库成员”，黑龙江省妇产科领军人才梯队带头人。

中华医学会妇产科分会绝经学组委员，黑龙江省医学会妇产科分会主任委员，黑龙江省预防医学会妇女保健专业委员会主任委员，中国医师协会妇产科分会委员，中国科技创新与器官整复分会副理事长，中国医药教育协会生殖内分泌专委会副主任委员，中国妇幼保健协会妇幼微创专委会副主任委员，《中华妇产科杂志》等多部杂志编委。

参编多部国家级、省部级规范化教材及专著，科研课题获奖30余项，发表SCI 50余篇，培养博、硕士研究生130余名。第一完成人获黑龙江省科技进步二等奖、黑龙江省医药卫生科学技术一等奖等。

临床专长为妇科恶性肿瘤诊治、盆底器官脱垂、妇产科疑难重患诊治，以及妇产科急危重患抢救。

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