编者按:宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,病因明确,与高危型人乳头瘤病毒(human papillomaviruses, HPV)持续感染相关。2021年12月,在WHO提出加速消除宫颈癌全球战略的背景下,国家卫健委颁布《宫颈癌筛查工作方案》,此项举措的出发点是什么?主要内容有哪些?对宫颈癌防控将带来怎样的指导意义?妇产科在线有幸邀请到北京大学人民医院妇产科魏丽惠教授、山东大学齐鲁医院妇产科孔北华教授来为大家详细讲解。

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魏丽惠教授、孔北华教授采访视频


妇产科在线:魏教授您好,国家卫健委印发《宫颈癌筛查工作方案》,这对中国宫颈癌防控有什么指导意义?


魏丽惠教授:2021年12月,国家卫健委发布的《宫颈癌筛查工作方案》是一份非常重要的文件,这是结合了WHO提出的全球加速消除宫颈癌的战略目标制定的。这个文件里非常明确地提出了2025年(宫颈癌防控)指标,即在2025年35~64岁的女性筛查率要达到50%以上,以及适龄妇女对宫颈癌防治的知晓率要达到80%。这个非常明确的目标实际上也提出了一个问题,即我国消除宫颈癌要做哪些事。


妇产科在线:宫颈癌筛查为什么必须是包含14种高危型别的HPV DNA检测技术?


魏丽惠教授:我们大家都知道,高危型HPV(持续)感染与宫颈癌发病是密切相关的,高危型HPV主要包括:HPV 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68等。这14种高危型HPV与90%的宫颈癌发病密切相关,因此WHO现在已经提出高危型HPV DNA检测作为主要的宫颈癌筛查方法,将这14种高危型HPV列为筛查的内容,通过对14种高危型HPV的筛查可以将HPV的灵敏度提高到90%,从而更好地筛出高危人群。


妇产科在线:筛查方案中,除了HPV检测之外,还提到了HPV分型的应用。为什么HPV16/18阳性就要直接转诊阴道镜,其他12种HPV亚型阳性就结合细胞学结果分流管理呢?


魏丽惠教授:在14种高危型HPV里,我们知道HPV16/18与宫颈癌的发生关系最密切,与70%的宫颈癌相关,其他12种高危型HPV与20%以上的宫颈癌发病相关。当我们在筛查中发现HPV16/18阳性,要提出转诊阴道镜。有的医生就提出质疑,HPV16大家没有什么疑问,发现阳性应该密切关注,立即转诊阴道镜。但HPV18阳性率并不一定高于其他12种,为什么也要转诊阴道镜?根据美国一项大样本的研究——KPNC和Athena研究数据提出,HPV18尽管在人群筛查中的阳性率不高,但是它的致癌风险是比较高的。当HPV18阳性时,即刻风险能达到3.5%,一年以后达到5%以上。


《2019 ASCCP基于风险的子宫颈癌前筛查结果异常的管理共识》也特别强调了风险阈值的问题,当即刻风险大于4%的时候,应该即刻转诊阴道镜。所以从这个角度来看,尽管HPV16细胞学阴性,它的即刻风险一直是大于4%的。而HPV18型尽管在人群中阳性率不高,但一旦阳性,它的风险也达到相当的数值,所以现在规定HPV16/18阳性需要转诊阴道镜。其他12种高危型HPV的风险阈值没有那么高,可以在一年以后再进行筛查。


《中国子宫颈癌筛查及异常管理专家共识》也提出这一点:HPV16/18阳性应该即刻转诊阴道镜,其他12种结合细胞学分流。在这一过程中,要注意个体化处理,需要详细地根据病人的情况、年龄、是否有生育要求等具体分析,但是无论如何都要定期随访。


另外,还要特别注意的就是关于原位腺癌的问题。我们知道HPV16/18都和癌症密切相关,而HPV18在宫颈原位腺癌中的阳性率可能更高一些,而且采用普通的筛查方法,对腺细胞异常或者腺癌是不太容易发现的,所以为了避免腺癌的漏诊或者原位腺癌的漏诊,我们强调HPV16/18阳性,特别是HPV18阳性,一定要转诊阴道镜。


妇产科在线:孔教授您好,21年12月,国家卫健委颁布《宫颈癌筛查工作方案》,此项举措的出发点是什么?


孔北华教授:众所周知,子宫颈癌是威胁女性健康的重大疾病。在我国,近年每年新发病例超过11万人,死亡病例在3.4万左右,子宫颈癌是女性妇科恶性肿瘤发生率最高的疾病。这一疾病的病因目前已经阐明,是由人类乳头瘤病毒高危型即HPV病毒持续感染所致,目前人类已经研发和使用了人类乳头瘤病毒疫苗用于人群接种,来实现对子宫颈癌和HPV相关其他疾病的一级预防。


世界卫生组织在2020年提出了加速消除子宫颈癌的全球战略,我国政府做出了庄严承诺,按照这一战略,在本世纪末,要将子宫颈癌的发病率降到十万分之四以下,中期目标是2030年要使15岁以下女性的HPV疫苗接种率达到90%,要使70%的成年女性至少在35岁和45岁时接受两次高质量的子宫颈癌筛查,要使90%以上的异常筛查结果得到合理的处理。


在欧美发达国家,子宫颈癌的发生率已经有了显著的降低,但在我国,子宫颈癌的发生率仍有逐渐攀升之势,还没有到达拐点。在我国,子宫颈癌的防控任重道远。子宫颈癌筛查是子宫颈癌防控二级预防的主要措施,单纯的疫苗接种不能够预防所有宫颈癌的发生。为了做好宫颈癌的筛查,国家卫健委在去年又颁布了《宫颈癌筛查工作方案》。这个方案对子宫颈癌筛查的人群对象、筛查应用的最佳方法、筛查流程和质量控制都给予了明确的规定,其目的就是提高女性子宫颈癌的筛查率、提升筛查质量,造福广大女性患者。


妇产科在线:与以往的宫颈癌筛查指导方案相比,此次更新的内容主要有哪些?


孔北华教授:该筛查方案首先将筛查对象从农村适龄妇女扩展到城乡适龄妇女,优先保障农村妇女和城市低保妇女,要求在2025年子宫颈癌核心知识知晓率达到80%以上,筛查覆盖达50%以上,早诊率达到90%以上。此外,此方案还完善了筛查服务内容,更新了宫颈癌的筛查流程,提出了做好筛查和后续诊断衔接,积极应用互联网、人工智能等技术,提高基层筛查能力。同时突出了质量控制要求,明确要对参与筛查工作的医疗机构和外送检测机构,开展全流程质量控制,依据宫颈癌筛查质量评估手册的具体要求,开展质控工作。


妇产科在线:《宫颈癌筛查工作方案》提到两种宫颈癌初筛路线,分别为细胞学和HPV 检测,您如何评价这两种方法?


孔北华教授:在这个筛查方案当中,仍然是采用细胞学3年筛查一次,HPV检测5年一次,这一点在很多其他国家的指南当中,也都保留了这两种筛查方法。但是我们应该看到,细胞学筛查是一种经典的筛查方法,在过去,细胞学筛查用于子宫颈癌的筛检,对于子宫颈癌的防控可以说是功不可没,但是细胞学有它本身的局限性。首先它对CIN2+敏感性较低,也就是说漏诊率较高。另外细胞学检测需要训练有素的细胞学医生,而在我国,细胞学医生资源缺乏,这是一个非常突出的问题。细胞学作为初筛后的分流手段更有价值,初筛时应用HPV检测更有优势。HPV检测对CIN2+的敏感性达到90%以上,阴性预测值达到99%以上,卫生经济学评价结果亦显示,从诊断效能上来看,有条件的还是应该采用HPV核酸检测作为初筛方法更加合理。

 

2020年12月,郎景和院士和乔友林教授牵头完成了《中国宫颈癌筛查方法的随机对照研究及其临床应用》。这一研究横跨中国七个大区,20多家筛查单位,纳入了6万例以上的女性。这是我们国家第一项以人群为基础,大样本、多中心、前瞻性的随机对照研究。这一成果已经发表在国际顶级医学期刊、美国医学会官方杂志《JAMA Oncology》上。这项研究得出结论:在我国,基于庞大的初级卫生保健需求,采用HPV核酸检测作为初筛手段,具有科学性、可行性,是合理的筛查策略。

 

美国著名的Athena研究结果显示,应用细胞学初筛,3年发生高级别宫颈病变的累积风险是0.78%,而应用HPV检测只有0.34%。这意味着,应用HPV检测相比细胞学检测,累计风险降低了一半。也就是说,HPV检测阴性结果要比细胞学阴性结果有更低的高级别病变的发病风险。

 

应用HPV检测也降低了阴道镜转诊率。近年来,随着临床试验数据的不断积累,子宫颈癌筛查指南在国际上也不断变迁,2019年美国阴道镜和宫颈病理学会ASCCP指南推荐单独HPV核酸检测用于宫颈癌初筛。2020年美国癌症协会ACS建议对25~65岁的女性宫颈癌筛查首选5年一次的HPV核酸检测。2021年世界卫生组织首次将HPV核酸检测作为宫颈筛查的首选筛查方法。


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