关于HPV定量的研究，最早可以追溯到1991年，但直到现在，都没有被纳入到任何一个临床指南，最主要的原因是在过去的30年中，不同研究的结果存在着很多的不一致。2007年《Nature Review Cancer》[1]（影响因子69.8）和《Lancet Oncology》[2]（影响因子54.4）两篇全球顶级期刊的重磅综述，明确指出HPV定量没有临床价值，虽然15年过去了，关于HPV定量的各种临床研究也很多，但小编并没有找到在全球顶级期刊中再有关于HPV定量的综述。2007的两篇综述中所提到关于HPV定量存在的问题，至今也没有被很好地回答。

 

无论采用什么技术，HPV定量始终无法解释两个核心的机理问题

 

1. 随着病变程度越高，病毒发生整合的比例越高，病毒复制反而减少

 

在病毒的生物学机理方面，2017年美国国立卫生研究院（NIH）关于病毒整合的综述[3]（影响因子7.464），指出了HPV病毒生命周期的三个阶段：

 

（1）早期感染基底层细胞，病毒以游离的环状DNA进行低拷贝复制；

（2）随着基底层细胞分化，病毒以游离的环状DNA进行大量复制；

（3）病毒发生整合，病毒生命周期终结，无法再复制，包装成环状DNA，感染新的宿主。

 

《Nature Review Cancer》[1]综述里指出，“HPV整合的状态随着疾病严重程度的增加而增加，但整合之后带来的是病毒载量的减少。”《Lancet Oncology》[2]综述中提到，“一些最高的病毒载量可归因于最近获得的产生大量病毒的轻微病变，类似于良性疣”。

 

2. 同一患者病变组织的异质性——HPV定量和组织诊断并不对等

 

《Lancet Oncology》[1]综述中提到：“HPV定量是同一患者不同级别、不同大小、不同数量的病变的复杂总和，病毒载量的含义并不明确。”《Nature Review Cancer》[2]也提到，“在患有高级别病变的女性中，当同时存在低级别病变，病毒载量会更高；在绝大多数的研究中，只有最严重组织病变被报告”。

 

15年过去了，即便采用细胞计数的方法，研究结果依然存在不一致

 

如下2017年至2022年的三篇国内关于HPV定量的研究：

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目前除了HPV16型的定量和病变存在正相关被广泛接受，其他型别定量和病变的关系还有很多争议。

 

HPV定量，科研价值还是临床价值？

 

全世界每天都有大量的医学研究发表，都会发现一些新的规律，其中大部分规律难以在临床实践中开展，或者在临床实践中与其他方案相比，价值有限，所以这些被发现的规律只具有科研价值，无法被纳入临床指南。只有那些与现行临床路径相比，带来更大临床获益的方案，才具有真正的临床价值。让小编拨云见日，从HPV定量的一系列观点看它们真实的临床价值。

 

1. “HPV 16型单一感染的定量结果和病变严重程度存在正向规律”。临床价值？

 

上面介绍的复旦大学附属妇产科医院73,596例的研究[6]（影响因子3.464），结果显示HPV16型定量的中位数确实随着病变程度加重而升高（如下箱线图），但是图中也显示不同病变的定量上限和下限范围非常广，结果波动巨大。美国FDA强调临床使用的HR HPV检测都需要有一个针对HSIL+的临床cut-off值，以减少对良性病变的检出。我们以HSIL+下限作为临床cut-off值（红线），在此之上，NILM/LSIL和HSIL+的定量范围大都是重叠的，所以就某个具体样本的定量值（绿线）而言，无法鉴别是HSIL+，还是LSIL或NILM。 

 

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同样，另外一篇2017年发表在《International Journal of Cancer》的文献[7]（影响因子7.316），研究了5,319例非16、18型HPV病毒载量和宫颈病变（只有HSIL病例，没有癌症病例）之间的关系，研究结论是HPV A9组中的31、35、52、58亚型的定量平均值（Mean）升高和病变风险之间具有统计学关系，但同时，数据离散度很大（SD值），病变和非病变的定量范围存在高度重合。 

 

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所以，文章的最后也明确指出，“尽管认识到 CIN2/3与A9组中非HPV16型的病毒载量之间存在关联，但我们的结果并不能证明，改变目前临床使用的HPV检测的设计是合理的。因为在有和没有CIN2/3的女性之间的病毒定量范围，有很大的重叠。”

 

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在2018年福建医科大学附属福建省妇幼保健院的定量研究[5]也存在同样的现象。所有这些研究都反映了同一个情况：虽然从平均值看，HPV16型在高级别病变和低级别病变的定量上存在变化的趋势，但不同病变定量范围是高度重叠的，对于某个具体样本的定量结果，无法判断是否是HSIL+，所以也无法真正作为临床的诊断标志物。

 

基于现行临床路径，HPV16型阳性，直接转诊阴道镜，HPV16型定量无法进一步风险分层，所以HPV16型定量这种和病变的相关性，只具有科研的价值，不具有真正的临床价值。

 

2. “术前HR-HPV病毒载量可以作为HSIL+术后病变残留的指标”。临床价值？

 

福建省妇幼保健院309例术后随访研究[8]（影响因子3.738），将术后<6个月发生CIN2+定义为手术残留，将术后≥6个月发生CIN2+定义为复发，研究得出结论，术前HR-HPV定量与手术残留密切相关，但与复发无关。

 

要确认这个研究结论是否具有真实的临床价值，就要和现行指南中的临床路径进行比较。

 

根据2019年ASCCP指南[9]，针对HSIL术后的管理，统一采用术后6个月开展HPV初筛或联合筛查进行随访。2017年《Lancet Oncology》一篇44,446例（97篇研究）的荟萃分析（影响因子54.4）[10]，术后HPV阳性对于CIN2+的敏感性达到了91.0%，远高于切缘阳性的55.8%。基于此，指南认为术后HPV检测是预测复发最准确的指标。那到底是术前HPV定量，还是术后HPV定性检测，更有价值呢？

 

我们再深入挖掘这篇研究的内容发现，研究中同样比较了术后HPV阳性和切缘阳性这两个指标，两者对于HSIL术后无论是病变残留还是复发都具有显著相关性，而术前的HPV定量只对病变残留有一定预测能力，由此我们可以确定，术前HPV定量的效能并不如目前各大指南推荐的术后HPV检测，无法带来更大的临床获益，HPV定量的这个预测性能也仅限于科研价值。

 

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结论

 

关于HPV定量在临床实践中开展，始终面临下述一系列挑战：

 

从生物机制上，对于高级别病变，病毒发生整合比例高，病毒复制减少；HPV载量高，主要归因于一些低级别的病变。另外，患者的组织异质性，以及不同亚型的多重感染，也大大增加了病毒定量的复杂性。

 

从不同临床研究看，HPV16型定量的平均值和不同级别的病变，具有正向关系，但定量范围（SD）太宽，高度重叠，难以真正指导临床工作。HPV18、45、51、56、59等非A9组亚型的定量和病变没有关系。A9组其他亚型的定量和病变，不同研究结果不一致，研究的证据还不够充分。 

 

目前HPV定量研究得出的一些结论，与目前的临床指南推进的方案相比，无法证明其具有更大的临床获益，所以这些结论只具有科研价值，难以真正应用于临床工作。

 

参考文献

1. Woodman CB, Collins SI, Young LS. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Cancer. 2007 Jan; 7(1): 11-22. doi: 10.1038/nrc2050.  

2. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007 Sep 8; 370 (9590): 890-907. doi: 10.1016/S0140-6736 (07) 61416-0.  

3. McBride AA, Warburton A. The role of integration in oncogenic progression of HPV-associated cancers. PLoS Pathog. 2017 Apr 6;13(4): e1006211. doi: 10.1371/journal.ppat.1006211. eCollection 2017 Apr.  

4. Zeni Wu, Wen Chen, et al. Association between human papillomavirus (HPV) 16, HPV18, and other HR-HPV viral load and the histological classification of cervical lesions: Results from a large-scale cross-sectional study. J Med Virol. 2017 Mar; 89(3): 535-541. doi: 10.1002/jmv.24645. Epub 2016 Nov 10.   

5. Dong B, Sun P, Ruan G, Huang W, Mao X, Kang Y, Pan D, Lin F. Type-specific high-risk human papillomavirus viral load as a viable triage indicator for high-grade squamous intraepithelial lesion: a nested case- control study. Cancer Manag Res. 2018 Oct 23;10: 4839-4851. doi: 10.2147/CMAR.S179724. eCollection 2018.  

6. Zhong F, Yu T, Ma X, Wang S, Cong Q, Tao X. Extensive HPV Genotyping Reveals High Association between Multiple Infections and Cervical Lesions in Chinese Women. Dis Markers. 2022 Jun 10; 2022: 8130373. doi: 10.1155/2022/8130373. eCollection 2022.  

7. Fu Xi L, Schiffman M, et al. Type-dependent association between risk of cervical intraepithelial neoplasia and viral load of oncogenic human papillomavirus types other than types 16 and 18. Int J Cancer. 2017 Apr 15; 140(8): 1747-1756. doi: 10.1002/ijc.30594. Epub 2017 Jan 24.  

8. Chen L, Dong B, Zhang Q, Mao X, Lin W, Ruan G, Kang Y, Sun P. HR‑HPV viral load quality detection provide more accurate prediction for residual lesions after treatment: a prospective cohort study in patients with high‑grade squamous lesions or worse. Med Oncol. 2020 Mar 30; 37(5): 37. doi: 10.1007/s12032-020-01363-z.  

9. Perkins RB, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low Genit Tract Dis. 2020 Apr; 24 (2): 102-131. doi: 10.1097/LGT.0000000000000525.  

10. Arbyn M, Redman CWE, et al. Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2017 Dec; 18(12): 1665-1679. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30700-3. Epub 2017 Nov 7.


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