大咖论道 ! 为您解析HPV分型和定量热点问题

7月8-10日，第八届全国阴道镜和宫颈病理学（CSCCP）大会在线上顺利召开，本次大会的主题是“推进下生殖道病变的精细化管理”，集合了妇产科的众多大咖，为大家带来了一场学术饕餮盛宴。 

7月9日下午，在年轻女性分论坛的专题研讨会上，由CSCCP大会主席、北京大学人民医院魏丽惠教授担任主持，复旦大学附属妇产科医院隋龙教授做了题为《国内外宫颈癌指南的最新进展》的专题报告，并就临床常见的两个热点问题做了深入探讨。

2019-2021 四部重要指南更新：推荐HPV DNA单独初筛

隋龙教授首先介绍了2021年国家卫健委《宫颈癌筛查工作方案》、2021年WHO《宫颈癌前病变筛查和治疗指南》第二版、2020年的ASC指南和2019年的ASCCP指南的更新。这些指南都强调了HPV DNA用于初筛的价值，同时基于同等风险，同等管理的理念 -- 在HPV初筛阳性的管理中，HPV16/18型具有最高的风险，需要直接转诊阴道镜，而其他12种亚型阳性，通过细胞学或者VIA（WHO指南）进行分流。

热点问题1：为什么指南推荐HPV18型阳性需要转诊阴道镜，而HPV31/33/52/58需要结合细胞学分流？

隋龙教授指出，虽然从流行率来看，HPV18型导致的CIN3+的总体数量不如HPV31/33/52/58，但是病例数多并不等于风险高，风险值的计算是将某个亚型导致CIN3+的数量除以该亚型的感染数量，如果CIN3+病例数多，这个亚型的感染人数更多，这样该亚型风险值反而是减少的。从KPNC和Athena的临床研究看，HPV18亚型的风险值略高于HPV31/33/52/58亚型。

隋教授进一步指出：HPV18型需要转诊阴道镜的关键，并不是它CIN3+的风险，HPV18型阳性/细胞学阴性的风险值并没有达到转诊阴道镜阈值，2019年ASCCP指南提出HPV18亚型特殊管理的核心原因是：

1）HPV18型阳性/细胞学阴性的癌症的风险高（0.2%），癌变进展快；

2）在鳞癌和腺癌中的占比，HPV18型远高HPV31/33/52/58亚型（鳞癌13.2%，腺癌36.3%）；

3）HPV18型阳性导致的子宫腺上皮内病变和腺癌，更容易被细胞学漏诊。

所以，HPV18型阳性需要特殊管理，直接转诊阴道镜，而HPV31 / 33 / 52 / 58 CIN3+风险值接近HPV18型，同样没有达到转诊阴道镜阈值，但是这些型别癌症风险远不如HPV18型，所以通过细胞学分流，统一管理。

热点问题2：HPV病毒载量，能否反映病变的严重程度？

目前HPV定量相关研究很多，但国际上存在很多争议。隋龙教授分享了Nature Review上关于HPV的一篇综述：罗列了支持定量和不支持定量的研究，发现两者存在巨大争议。

在生物学机理方面，美国国立卫生研究院（NIH）关于HPV病毒整合的综述，描述了HPV病毒生命周期的三个阶段：

早期感染基底层细胞，环状病毒DNA，低拷贝复制；

随着基底层细胞分化，环状病毒DNA，大量复制；

病毒整合，生命周期的终结，部分基因丢失，无法再形成环状DNA复制。

从理论上，随着病变程度越高，病毒发生整合越多，病毒复制能力下降，定量也会下降。

另外，柳叶刀杂志关于《HPV和宫颈癌》的一篇综述，也指出宫颈病变的异质性：“HPV定量是同一患者不同级别，不同大小，不同数量的病变的复杂总和，病毒载量的含义并不明确”。而对于病理诊断，报告的只是这个患者最严重的病变。两者并不对等。

中国医科院肿瘤医院陈汶教授组织的一个大规模多中心临床研究，这个研究不仅覆盖广、规模大，和其他研究相比，它纳入了很多癌症的病例。从最终的数据看，除了16亚型之外，其他HPV型别定量和病变程度并不相关，如果是不同亚型的多重感染，即便是16亚型，HPV定量和病变程度也不具有一致的相关性。

Nature Review上关于定量的观点：“病毒载量和疾病的关系比想象中复杂，病毒载量与宫颈疾病之间的关联，因HPV类型、病毒的整合状态和宫颈病变的异质性而不同，这些关系的复杂性表明病毒载量在临床上无使用价值。”

最后，北京大学人民医院魏丽惠教授点评到，从2021年卫健委发布的《宫颈癌筛查工作方案》到WHO，ASCCP，ACS等，均认可HPV16/18型需要特殊管理，其他的12种HPV亚型，结合细胞学分流。也指出国内外关于HPV定量存在争议，未来是否能应用到临床，需要更多的临床医学循证。

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