妇瘤新视野丨肿瘤微环境相关指标在评估宫颈癌预后方面的作用

《妇瘤新视野》栏目是由首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科吴玉梅教授团队与妇产科在线合作推出的精品妇科肿瘤栏目，以典型、疑难或少见的妇科肿瘤疾病的诊断治疗分析为切入重点，串联起相关知识点，将妇科肿瘤疾病的诊断治疗进展与广大读者分享，开阔临床医生视野，提高临床诊疗能力。

作者：闫静

审校：吴玉梅 何玥

单位：首医科大学附属北京妇产医院妇瘤科

宫颈癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤之首，发病人群以发展中国家为主。我国宫颈癌的发病例数和死亡例数近年来呈增长趋势，2019年新发病例106430例，死亡病例高达47739例^[1-2]，可见严重威胁女性生命和健康。

多数宫颈癌的发病原因与高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染相关。而肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）、炎性细胞浸润及机体免疫抑制等因素在宫颈癌的发生发展中起到了非常重要的作用。目前许多研究认为，中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、纤维蛋白原等因素参与了肿瘤的进展和转移的全过程，其中炎症细胞和炎症介质参与构成了TME^[3]。在TME中，炎症与感染、低氧、高压等因素有关，由感染或癌细胞诱导产生的网状物能够促进癌症的转移^[4]。故探讨宫颈癌的TME及炎症细胞成分与免疫相关的作用机制，将为免疫治疗宫颈癌患者提供潜在靶点，对改善患者预后至关重要。

一、宫颈癌的TME

TME是指肿瘤细胞处在能够影响其生长、浸润、侵袭及转移的局部内外环境。TME主要包括细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）、基质细胞（如成纤维细胞、间充质基质细胞、血液和淋巴管网络）和免疫细胞（包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞和肿瘤相关的巨噬细胞）等。TME内包含各种能抑制和促进细胞分化、增殖和转移的成分，也包含能抑制和促进机体免疫细胞分化、功能和效应的成分。这些组成部分呈动态并多层次地相互依存又相互拮抗^[5]。

研究表明，炎症促使肿瘤的发生是建立在TME形成的基础上。肿瘤导致机体创伤应激反应，会促使机体产生大量的白细胞，通过释放炎症因子，如白介素、肿瘤坏死因子等，从而导致新的炎症微环境形成，最终促进恶性肿瘤的启动与转移^[6]。另有学者认为，髓源性抑制细胞具有免疫抑制作用，可进一步促使肿瘤组织血管生成，从而能够帮助其转移并逃避自身免疫系统的监视^[7]。此外，炎症细胞可能损伤组织DNA片段或蛋白质等大分子，促进体内炎性细胞因子产生和活性氧的释放，加重组织缺氧，使细胞表观遗传发生改变，最终促进恶性肿瘤的发生、发展^[8]。

二、TME中的炎症细胞与宫颈癌的免疫相关性

参与炎症应答的细胞都可以称作炎症细胞（Inflammatorycell），包括组织中的固定细胞（巨噬细胞、内皮细胞和肥大细胞等）、循环细胞（淋巴细胞、粒细胞和血小板等）。其中，淋巴细胞和巨噬细胞是免疫炎症的中心细胞。近年来，炎症细胞与肿瘤的相关性已被多方面报道和验证^[9]。已证实中性粒细胞增多、血小板计数增多、机体的免疫状态及多种炎症指标与肿瘤相关。

1、淋巴细胞与肿瘤

淋巴细胞（Lymphocyte）是机体中重要的免疫细胞，可分为T淋巴细胞和B淋巴细胞，两者都来源于造血组织，具有抗原特异性，可通过阻止恶性细胞的增殖和转移在抗肿瘤免疫反应中起重要作用。目前认为，淋巴细胞状态决定机体的免疫状态，其中T淋巴细胞是发挥抗肿瘤作用的主要细胞^[10]。

T淋巴细胞亚群包括CD3+T淋巴细胞，属于成熟型T淋巴细胞。而CD4+T淋巴细胞能够协助B淋巴细胞产生特异性抗体，发挥免疫记忆作用，直接杀伤肿瘤细胞，分泌免疫抑制因子，如白细胞介素-2、白细胞介素-10、白细胞介素-4及干扰素γ，从而达到抑制肿瘤生长和转移的作用。CD8+T淋巴细胞除了具有细胞毒作用，还有免疫抑制作用，靶细胞是特异性的CD4+T淋巴细胞，当抑制CD4+T淋巴细胞分化成熟时，导致CD4+T淋巴细胞和CD3+T淋巴细胞的能力下降。

研究发现，肿瘤治疗前，肿瘤浸润T淋巴细胞中CD8+、CD8+/CD4+和FOXP3+（调节性T细胞谱系的主要转录因子）水平升高，与淋巴结阴性、早期疾病和根治性子宫切除相关。随着肿瘤进展，淋巴细胞相对数目减少，功能逐渐被抑制，机体免疫力下降，导致预后较差^[11]。

2、NLR、PLR与宫颈癌

中性粒细胞与淋巴细胞比率（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是评价中性粒细胞依赖性恶性肿瘤与淋巴细胞相关抗肿瘤免疫反应之间平衡的指标^[12]。NLR参数与乳腺癌、胃癌、卵巢癌、食管癌和结直肠癌等的临床诊断、病理特点及不良预后密切相关，能够反映恶性肿瘤患者的免疫系统状态。Prabawa等^[13]发现，宫颈癌的侵袭性和分期与治疗前NLR值有关。FIGO III-IV期患者治疗前NLR的中位值明显高于FIGO I-II期的患者[7.58（1.36~33.20）vs. 2.68（0.88~34.62），P＜0.001]，提示NLR在预测宫颈癌的侵袭性和生存期方面具有潜在的应用价值。

血小板与淋巴细胞比率（Platelet lymphocyte ratio，PLR）也是反映全身炎症反应的常见血液学指标。既往研究发现，胃癌、肝癌患者的外周血NLR和PLR高于非癌症患者。Tas等^[14]研究也显示，外周血NLR和PLR可以鉴别宫颈癌与癌前病变，宫颈癌患者的NLR和PLR高于癌前病变患者。

ROC曲线分析提示，NLR和PLR均可作为宫颈癌的预测指标，其中NLR临界值为2.02（敏感性71%，特异性60%，AUC：0.682，P=0.004）；PLR临界值为126.7（敏感性83%，特异性69%，AUC：0.752，P＜0.001）。其机制可能与宫颈癌持续高危型HPV感染有关。

通常认为，反复多次发生慢性炎症，在机体免疫系统调控下，中性粒细胞增加，淋巴细胞减少，机体免疫系统紊乱，肿瘤细胞易发生免疫逃逸。炎症细胞浸润可持续产生活性氧簇和一氧化氮，损伤正常细胞，DNA损伤和基因突变不断积累，加速表观遗传学的改变，对分化异常的细胞积极诱变，使其向高度恶性肿瘤细胞转化。

3、血小板、MPV与宫颈癌

目前，很多研究在致力于探索血小板相关参数与早期宫颈癌之间的关系。高血小板值（＞220~400×109/L）在早期宫颈癌患者中发生率为25.5%，其与肿瘤的分期、临床表现、病理特征、肿块大小及远处转移具有一定程度的相关性^[15]。血小板参与肿瘤细胞的生长和转移。研究发现，血小板中含有生物活性因子和细胞因子，其释放的炎症介质及抗凋亡因子参与肿瘤细胞的增殖与转移。反之，肿瘤细胞也可调节血小板的功能，以促进其自身生长、侵袭和向远端部位的转移。这种肿瘤细胞活化的血小板参与肿瘤的生长、浸润和扩散，从而形成恶性循环。

实验证据表明，抑制血小板表面受体可以减弱肿瘤的转移^[16]。在一项回顾性宫颈癌病例研究中，血小板计数是预测宫颈癌患者无病生存率和总生存率的指标。Zhao等在研究中发现，临床上接受放疗的宫颈癌患者血小板升高，与不良预后直接相关^[17]。还有研究表明，恶性肿瘤患者的血小板与正常组相比，血小板升高的肿瘤患者死亡率高达55%。多变量生存分析表明，血小板升高并不能够作为宫颈癌患者生存状况不佳的独立预后因素。

有研究显示，虽然血小板在不同分期和不同病理类型的宫颈癌患者中差异较大，但其对宫颈癌患者预后有一定的预测作用^[18]。不过，关于抑制血小板增多的因素能否改善宫颈癌患者预后、复发，提高其生存质量，还需进一步的前瞻性研究来证实。

血小板平均体积（Mean platelet volume，MPV）用来提示外周血液中血小板的平均大小，是血小板活化的早期指标。MPV通常用作一种炎症标志物，以区分肿瘤患者和健康人群，并与某些实体肿瘤的预后有关^[19-20]，包括胃癌、肺癌、直肠癌等。也有研究表明，血小板增多（≥350×109/L）和血小板/淋巴细胞比值（≥131.44）升高是晚期宫颈癌患者的独立预测因素^[21]。

4、SII与宫颈癌

系统性炎症指数（Systemic immune-infammation index，SII）是宿主炎症和免疫应答状态平衡的更客观的标志。SII的定义为中性粒细胞与淋巴细胞比率与血小板计数乘积，是反映全身炎症和局部免疫反应的指标，能够较为全面地反映出机体中三种细胞的整体水平。因此，在某种程度上它有望成为预测恶性肿瘤发展、评估癌症预后的一种潜在性指标。

研究发现，高SII水平与宫颈癌患者的不良预后密切相关。SII可以区分不同恶性肿瘤FIGO分期患者的预后，为FIGO分期提供更为重要的预后因素。对于疑似恶性肿瘤的高危患者进行筛查，并将SII与2018年FIGO分期相结合，能够确定最佳的个体化治疗方案，因此对预测宫颈癌患者预后意义重大。

5、巨噬细胞与宫颈癌

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophages，TAMs）来源于血液循环中的单核细胞，是重要的免疫细胞。在不同的炎性细胞因子刺激下，单核细胞可以分化成为M1型和M2型。前者主要是由辅助性T细胞1型（Thl）产生的细胞因子干扰素γ（IFNγ）诱导产生，具有引起起炎症反应和抗肿瘤细胞的免疫作用；后者多在辅助性T细胞2型（Th2）的细胞因子白细胞介素-4（IL-4）的诱导下产生，具有抗炎并促肿瘤进展的作用^[22]。

宫颈癌患者中，诱导TAMs分化的因子主要来源于宫颈癌细胞、T细胞和厌氧微环境。宫颈癌细胞产生的前列腺素E2（PGE2）、白细胞介素-6（IL-6）、核转运蛋白β1及催乳素（PRL）可诱导巨噬细胞向M2表型极化^[23]。宫颈癌TME中M2型TAMs能促进宫颈癌细胞的增殖、侵袭和转移。此外，TAMs还参与宫颈癌的组织纤维化和血管生成^[24]。

研究发现，从慢性宫颈炎到CIN I-III，再到宫颈癌的发展病程中，TAMs和微环境中新生血管同步增加^[25]。可见TAMs的增加与宫颈癌患者不良预后相关。因此TAMs可以作为靶点而参与宫颈癌的治疗，通过抑制其活化为M2型巨噬细胞，激活巨噬细胞的活性，最终改善患者的预后。

三、营养相关指标与宫颈癌

1、PNI与宫颈癌

机体的营养和炎症免疫状况与恶性肿瘤的临床病理特征相关，并影响其疗效及预后。研究显示，营养和炎症不是独立存在，而是相互调节^[26]，可通过肿瘤患者血液指标间接表现出来。由Onodera等^[27]首次建立的预后营养指数（Prognostic nutritional index，PNI）用来评估消化道肿瘤患者接受手术治疗后的营养和免疫状态。PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周淋巴细胞总数（×109/L）。

Ida等^[28]研究发现，术前低PNI值的宫颈癌患者总生存率明显较高PNI患者差，且低PNI值能反映复发性宫颈癌患者的营养下降情况。任建兰等^[29]发现，低PNI值（≤49. 55）与早期宫颈癌患者的年龄、病理类型、血红蛋白及体重相关。术前低PNI值表明患者的白蛋白减少或淋巴细胞减少，提示患者营养不良，抗肿瘤免疫力降低，从而增加肿瘤的侵袭性，对ⅠA-ⅡA期宫颈癌患者的术后病理组织学特征具有预测价值。

2、AFR与宫颈癌

目前研究认为，术前白蛋白-纤维蛋白原比值（Albumin-to-fibrinogen ratio，AFR）与肺癌、食管癌、乳腺癌等患者的临床病理特征相关^[30]。白蛋白可抑制癌细胞生长，而纤维蛋白原升高可促进恶性肿瘤细胞的侵袭和转移，同时纤维蛋白原升高可使促炎细胞因子过度产生，从而降低白蛋白及升高纤维蛋白原浓度，形成恶性循环。

An等^[31]研究发现，在早期宫颈癌中AFR值与年龄、FIGO分期、宫颈间质浸润深度和C-反应蛋白相关。Huang等^[32]研究表明，IV期宫颈癌患者治疗前AFR的中位值明显低于FIGO I期的患者[8.46（7.58~10.00）vs. 11.55（9.83~13.49），P＜0.001]，且纤维蛋白原浓度随肿瘤分期升高而升高。因此，在ⅠA-ⅡA期宫颈癌患者中，术前低AFR值与病灶的侵袭性有关，术前白蛋白越低，纤维蛋白原越高，宫颈癌的侵袭性越强，肿瘤分期越晚，预后越差。

综上，免疫系统虽无法抑制肿瘤的形成，但已建立的肿瘤微环境内的免疫反应是决定癌症预后的重要因素。特定类型的免疫细胞或分子决定了微环境中促肿瘤免疫反应还是抗肿瘤免疫反应占主导地位。目前较多的研究已经证实，肿瘤免疫微环境与疾病结局密切相关，但免疫微环境在肿瘤进展中的作用机制仍待进一步探讨。

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吴玉梅，主任医生、二级教授、博士生导师，首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科主任。

学术兼职：中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长。

擅长领域：致力于妇科肿瘤临床、科研和教学工作。

主要研究方向：宫颈癌放射敏感及放射抵抗机制、妊娠合并宫颈病变的筛查策略、妇科恶性肿瘤的预防。

科研成果：发表妇科肿瘤相关SCI论文30余篇，中文核心期刊论文100余篇；主持国家基金、省科技重点研发项目等多项，获省部级科技奖3项，国家发明专利1项。

个人荣誉：全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。

闫静，在读医学博士，师从吴玉梅教授，主治医师，现就职于首都医科大学附属复兴医院妇科，擅长妇科常见病及多发病（如子宫肌瘤、卵巢囊肿及妇科内分泌系统疾病）的诊治；擅长宫颈筛查异常的处理、阴道镜检查及活检术、宫腔镜等微创手术。发表核心期刊多篇，主持完成西城区优秀人才培养资助项目。

吴玉梅教授妇科肿瘤知名专家团队简介

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科是国家重点科室，每年诊治妇科恶性肿瘤患者上千例，拥有北京市唯一的妇科肿瘤临床及组织样本库。是全国少数可进行手术、放疗、化疗、靶向及免疫等综合性治疗的科室。目前拥有多项国际及国家临床试验进行中。

吴玉梅教授从事妇科肿瘤临床工作30余年，致力于妇科肿瘤如宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等疑难杂症相关研究，擅长宫颈癌及癌前病变、子宫恶性肿瘤、卵巢良恶性肿瘤以及妊娠期合并妇科肿瘤的诊断及治疗，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等；现兼任中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长等职务，国务院特贴专家；主持国家级、省部级等多项课题；出版专著2部，发表学术论文100余篇发表SCI 文章30余篇，多次获得妇幼健康科技成果奖和华夏医学科学技术奖；获得的个人荣誉包括全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。

吴玉梅教授领衔的妇科肿瘤知名专家团队，成员有主任医生、副主任医生、主治医生、住院医生10余名，以及博士、硕士研究生20余名，致力于各种妇科肿瘤及疑难病例的临床、教学及科研工作。