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中国宫颈癌患者数占全球患者数的20%，临床中一半以上的宫颈癌患者就诊时已是局部晚期或晚期。近年来，免疫治疗逐渐被用于晚期复发宫颈癌患者的一线和二线治疗，且被国内外权威指南（如NCCN指南）推荐，为宫颈癌患者的治疗带来了更多希望。本期报告的是一例多次复发的晚期宫颈癌病例，其在多次复发后采用替雷利珠单抗联合治疗，取得了完全缓解的疗效，而且期间未发生明显不良反应，体现出疗效和安全性的双重优势。
刘青 医师
医学硕士，河北医科大学第四医院妇瘤科住院医师。
患者诊疗经过
患者基本情况
52岁女性，已婚已育，2018-03-12就诊本院
主诉：绝经1年余，阴道排液6月余，右腿肿胀伴便秘20天
既往史：“精神分裂症”病史20余年，未规律治疗，“肺结核”病史10余年，自诉已愈。个人史、婚姻史、月经生育史、家族史无特殊。
第一阶段：初始治疗
体格检查：左侧锁骨上及颈血管旁可触及肿大淋巴结，质硬，融合成团，活动差；双侧腹股沟区可触及多发肿大淋巴结，直径均小于0.8 cm，无明显压痛，右下肢肿胀，余查体未见异常。
妇科检查：已婚经产型外阴，阴道畅，阴道前壁上2/3受侵；宫颈肿物约10 cm*8 cm*8 cm，质硬，有触血，穹隆有受侵，宫体受侵，增大如孕2月余大小；双侧附件区未触及明显肿物，无压痛。三合诊：双侧主韧带增厚，团块达盆，弹性差，活动差，双侧骶韧带增厚，弹性正常；直肠粘膜光滑，指套无染血。
实验室检查
CEA：4.69 ng/ml；SCC：10.00 ng/ml（↑）
CT影像学表现
病理检查
诊断：宫颈鳞状细胞癌ⅣB期，精神分裂症。
初始治疗
经综合评估，为患者选择化疗联合放疗，方案如下。
2018-03-15、2018-04-09、2018-05-05化疗：TP方案（紫杉醇脂质体210 mg+奥沙利铂150 mg），治疗3周期。
2018-05-14~2018-07-03放疗：盆腹腔体外调强照射，PTV：50.4 Gy/28f；腔内后装照射，A点：28 Gy/4f。
2018-07-10、2018-08-10、2018-09-12化疗：（紫杉醇脂质体210 mg+奥沙利铂150 mg），治疗3周期。
疗效评价
SCC变化：放化疗期间SCC水平明显降低，3个周期TP化疗后降至正常水平，变化曲线如下图所示。
放化疗期间CT影像学变化
疗效评价结果：完全缓解（CR）
第二阶段：第1次复发后治疗
2019-02-18患者就诊随访，宫颈鳞癌ⅣB期放化疗后5月余，发现颈部淋巴结增大1个月。
实验室检查：
CEA：2.15 ng/ml；SCC：1.00 ng/ml
颈部CT影像学对比
诊断：宫颈鳞状细胞癌ⅣB期放化疗后，颈部淋巴结转移；精神分裂症
治疗方案：调强放疗
GTV-N为双侧颈部肿大淋巴结
CTV为双侧颈部淋巴结引流区
CTV外扩0.6 cm至PTV
GTV-N外扩0.3 cm至PGTV-N
PTV：50.4 Gy/28f；PGTV-N：58.8 Gy/28f
放疗前后CT影像学变化
疗效评价结果：CR
第三阶段：第2次复发后治疗
2020-05-06随访就诊，宫颈鳞癌ⅣB期放化疗后1年6个月，双侧颈血管旁淋巴结放疗后1年1个月，颈面部肿胀伴喘憋1个月。
实验室检查：
CEA：7.24 ng/ml（↑）；SCC：6.41 ng/ml（↑）
胸部CT影像学变化
诊断：宫颈鳞状细胞癌ⅣB期放化疗后，纵隔淋巴结转移；精神分裂症
治疗方案
经综合评估，决定采用TP方案化疗和替雷利珠单抗免疫治疗。
2020-05-06~2020-08-21，白蛋白结合型紫杉醇300 mg+奈达铂100 mg+替雷利珠单抗200 mg，治疗6周期。
疗效评价
治疗期间CEA、SCC水平明显下降，以上方案治疗2个周期后降至正常范围，变化曲线如下图。
治疗前后CT影像学纵隔淋巴结变化
疗效评价结果：CR
之后，替雷利珠单抗200 mg免疫治疗持续至2021年5月。治疗期间监测患者的甲状腺功能，监测指标包括TSH、T3、T4、甲状腺球蛋白（Tg）。除Tg在治疗中有明显升高而后又降至正常外，其他指标无明显变化。此外，白细胞、中性粒细胞、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平无明显异常。
第四阶段：第3次复发
2021-07-18随访就诊，宫颈鳞癌ⅣB期放化疗后2年10个月，双侧颈血管旁淋巴结放疗后2年3个月，纵隔淋巴结转移后化疗结束11个月，免疫维持治疗结束后2个月，患者主诉咳嗽伴活动后气短1个月。
实验室检查：
CEA：6.52 ng/ml（↑）；SCC：4.81 ng/ml（↑）
胸部CT影像学变化
诊断：宫颈鳞状细胞癌ⅣB期放化疗后，纵隔淋巴结转移；精神分裂症
治疗方案
经综合评估，采用TP方案化疗和替雷利珠单抗免疫治疗，以及调强放疗。
2021.07.18~2021.11.20：TP方案（白蛋白结合型紫杉醇300 mg+洛铂40 mg）治疗6周期+替雷利珠单抗200 mg维持治疗。
调强放疗方案：
GTV-N为纵隔及左肺门多发肿大淋巴结
GTV-N外扩0.6 cm至PGTV-N
PGTV-N：60 Gy/30f
疗效评价
放化疗和免疫治疗期间，CEA和SCC水平显著下降，降至正常范围内，变化曲线如下图。
治疗前后CT影像学变化
治疗小结
该患者主诉“绝经1年余，阴道排液6月余，右腿肿胀伴便秘20天”，于2018-03-12首次就诊本院，诊断宫颈鳞状细胞癌ⅣB期。因患者就诊时已为宫颈癌晚期，为达到比较好的治疗效果，2018-03-15至2018-05-05行TP（紫杉醇脂质体+奥沙利铂）方案治疗3周期，2018-05-14至2018-07-03行盆腹腔体外调强照射、腔内后装照射，2018-07-10至2018-09-12继续TP方案3周期，疗效评价CR，治疗效果满意。
患者放化疗5个月后，2019-02-18随访发现颈部淋巴结转移，行调强放疗，治疗3月后疗效评价CR，治疗效果满意，患者出院。放疗后1年1个月，2020-05-06患者再现纵隔淋巴结转移，2020-05-06至2020-08-21为患者行TP方案联合替雷利珠单抗免疫治疗6周期，疗效评价CR，治疗效果非常满意，此后免疫治疗持续至2021-05。
但在停用免疫治疗2个月后，患者第3次复发，出现纵隔及左肺门淋巴结转移，2021-07-18至2021-11-20给予6周期TP化疗+替雷利珠单抗免疫治疗以及调强放疗，期间未发生严重不良反应。患者病情稳定至今，期待这一方案为患者实现更长的生存时间。
专家点评
牛书怀 教授
河北医科大学第四医院妇瘤科主任，主任医师，教授，硕士研究生导师
中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会委员，河北省肿瘤防治联合会近距离放射治疗专委会主任委员，河北省医学会妇科肿瘤分会副主委，河北省抗癌协会近距离放疗专委会副主委，河北省抗癌协会妇瘤专委会常委，河北省肿瘤防治联合会妇瘤专委会常委，河北省抗癌协会放射肿瘤专委会委员，河北省临床肿瘤放疗专委会委员。
30余年来从事妇科恶性肿瘤临床诊断、放疗化疗、个体化治疗，发表科研论文30余篇，出版专业著作5部，获河北省科技奖二等奖1项，卫生厅1等奖2项。
晚期宫颈癌患者的治疗面临较大挑战，传统上多采用以铂类为基础的同步放化疗。从该患者的诊疗过程来看，在多次复发后为其选择替雷利珠单抗免疫治疗联合放化疗方案，获得CR，达到了预期效果，为患者延长了生存期。
现有研究表明，免疫治疗对妇科恶性肿瘤患者显示出了较好的临床疗效，目前主要用于经常规治疗失败的晚期和复发性患者。NCCN指南也将免疫检查点抑制剂推荐用于复发或转移的宫颈癌患者的系统治疗。
本病例中所用的替雷利珠单抗系国产PD-1抑制剂，具有独特的结构优势。传统PD-1抗体，不对Fc段进行修饰，使抗体和巨噬细胞结合，引发抗体依赖性的细胞吞噬反应（ADCP），会消耗T细胞，影响抗肿瘤效果。替雷利珠单抗是首个进行Fc段改造的PD-1抗体，去除了与FcγR结合能力，避免了ADCP效应，T细胞消耗大大减少，抗肿瘤效果显著增强，其药理特性显著优于传统PD-1抑制剂。
替雷利珠单抗优异的药理学特性也是患者能够从联合治疗中获益的可能原因之一，为提升晚期宫颈癌患者的临床疗效发挥了重要作用。该药物的联合方案展现出为患者带来更多获益的潜力，期待后续能有相关研究提供坚实证据，为宫颈癌患者的临床诊疗提供更多更好的选择。
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