产后出血是分娩期的严重并发症，约1/5的产后出血进展为严重型，威胁产妇健康和性命。宫缩剂是目前最常用且有效的预防和治疗产后出血的药物，但其机理主要是机械性的止血作用，氨甲环酸则针对止血的生理过程而发挥治疗产后出血的作用。该药物有效益高、热稳定性好、保质期长的特点。临床研究中，氨甲环酸既能减少出血引起的死亡，又不增加血栓形成风险，出血3小时内使用效果最佳。

 

WHO建议产后出血产妇应尽快静脉注射氨甲环酸，如果30分钟后出血继续或24小时内再次出血的话，可给予第2次剂量。有证据表明，若出血超过3小时以上，则使用该药物没有益处。本文将讨论氨甲环酸止血的作用机理、给药方法和使用时间。

 

作者：徐静

单位：江苏省镇江市妇幼保健院产科   

 

一、氨甲环酸与纤溶

 

纤溶酶激活剂（tPA）可将肝脏产生的纤溶酶前体转化为纤溶酶后分解纤维蛋白。当组织损伤、缺血、出血时tPA从血管内皮释放，使纤溶酶增加，纤溶酶通过赖氨酸结合点与纤维蛋白结合[1]，将纤维蛋白血凝块分解成纤维蛋白降解产物，这一过程暴露更多的赖氨酸残基，进一步结合更多的纤溶酶，在正反馈回路中加速纤溶。

 

氨甲环酸是人工合成的赖氨酸衍生物，属抗纤溶药，通过封闭纤溶酶分子上的赖氨酸结合点，竞争性抑制纤维蛋白与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块溶解，发挥止血作用。

 

二、氨甲环酸用于手术出血、创伤性出血

 

1、氨甲环酸与手术出血

 

出血是手术的主要并发症。严重的外科出血导致患者的发病率和死亡率增加、输血增加和住院时间延长有关[2]。术中和术后释放的tPA使纤溶活性增加。氨甲环酸一直用于减少各种手术患者的术中出血，包括骨科、心胸外科、脑外科、肝脏外科、耳鼻喉及妇科手术等。一项纳入129项试验10488例患者的系统回顾和荟萃分析发现，氨甲环酸降低超过1/3的输血风险（RR=0.62，95%CI 0.58~0.65，P<0.001）[3]。当研究限于严格的双盲试验时，效应仍然存在。

 

2、氨甲环酸与创伤性出血

 

氨甲环酸显著减少手术出血的证据提示药物减少创伤性出血的可能。减少出血是预防创伤患者死亡的主要措施。2005年开始的CRASH-2（严重出血抗纤维蛋白溶解）大型多中心随机试验，探讨了氨甲环酸对创伤性出血患者死亡和血管栓塞事件的影响，结果发表于2010年[4]。将20211例受伤后8小时内严重出血的成年创伤患者随机分入氨甲环酸组（静脉注射1 g，超过8小时再注射1 g）或安慰剂组，主要转归是4周内住院死亡。结果显示，氨甲环酸可显著减少出血引起的死亡（RR=0.85，95%CI 0.76~0.96）和所有原因的死亡（RR=0.91，95%CI 0.85~0.97），血管栓塞事件无增加。在受伤3小时内给予氨甲环酸，可最大程度地减少出血导致的死亡（RR=0.72，95%CI 0.63~0.83）；在受伤3小时后给药，无减少死亡的益处。

 

有些研究者认为，出血增加是血栓性弥散性血管内凝血所致。分析表明，无论创伤类型（钝性创伤或穿透性创伤）以及出血严重程度如何，早期使用氨甲环酸可减少出血死亡[5]。在CRASH-2试验结果的基础上，氨甲环酸被列入WHO基本药物，并被世界许多国家纳入创伤治疗药物。

 

三、氨甲环酸用于产后出血

 

产后出血是全世界产妇死亡的主要原因。2010年全世界约有30万例产妇死亡，据估计其中超过1/4（27%）是由于出血所致[9]。产后出血的产妇通常纤维蛋白降解物和D-二聚体水平升高，纤维蛋白降解物是一种纤维蛋白溶解的生物标志物[6]。尽管现有的医疗和外科干预措施可用于治疗产后出血，但氨甲环酸通过抑制纤溶酶对纤维蛋白的溶解而提供另一种止血方法。氨甲环酸还可以减少手术出血，显然改善产后出血产妇的预后。

 

1、WOMAN试验

 

2009年启动了WOMAN（全球孕妇抗纤维蛋白溶解，World Maternal Antifibrinolytic）试验，目的是为产后出血患者使用氨甲环酸提供可靠、明确的证据。这项关于氨甲环酸对产后出血女性死亡或子宫切除影响的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验结果于2017年发表[7]。共有20060例临床诊断为产后出血的女性随机分入氨甲环酸组（1 g静脉注射，如果出血继续超过30分钟或在第1次给药后24小时内再次出血，则第2次给药），或安慰剂组。主要结局是42天内各种原因所致的产妇死亡或子宫切除术，次要结局为出血导致的死亡。

 

该研究结果表明，氨甲环酸可显著减少出血所致死亡（RR=0.81，95%CI 0.65~1.00，P=0.045），血栓栓塞事件或并发症无增加。出血后3小时内给予氨甲环酸对出血死亡的影响最大（RR=0.69，95%CI 0.52~0.91，P=0.008）。当出血超过3小时，因产后出血导致的死亡无明显减少（RR=1.07，95%CI 0.76~1.51，P=0.70）。无证据表明治疗效果因分娩方式或出血原因而异。

 

在WOMAN试验中，28%的产妇死亡是非出血原因导致的，包括败血症和器官衰竭等并发症，这些结果不受氨甲环酸的影响。出血导致的死亡比所有原因导致的死亡具有更大的统计意义[8]。

 

WOMAN试验的一项子研究评估了氨甲环酸的作用机制。尼日利亚WOMAN试验的167例受试者被纳入ETAC（氨甲环酸对凝血的影响）研究。该研究通过比较D-二聚体水平评估氨甲环酸对纤溶和凝血的影响。结果发现，产后出血女性的纤溶功能增强，使用氨甲环酸女性的D-二聚体水平较低（-2.16 mg/L，95%CI -4.31~0.00，P=0.05），氨甲环酸可降低纤溶功能。

 

2、氨甲环酸在产后出血临床上的应用

 

氨甲环酸具有效率高、稳定性好、可广泛使用、保质期长的特点。2020年WHO提出了关于使用氨甲环酸治疗产后出血的建议[10]。建议分娩3小时内产后出血的产妇早期静脉注射氨甲环酸治疗，即以1 ml/min的速率静脉注射（1 g放入10 ml溶液中即100 mg/ml的固定剂量）。如出血继续超过30分钟或在第1次给药后24小时内再次出血，则应给予第2剂1 g静脉注射剂量。所有阴道分娩后失血量超过500 ml或剖宫产后失血量临床估计超过1000 ml，或任何足以损害血流动力学稳定性的出血女性，无论出血原因如何，均应使用氨甲环酸。

 

在对产后出血女性的治疗中，氨甲环酸可以与一些溶液混合补液，包括电解质溶液、碳水化合物溶液、氨基酸和葡萄糖液，但不应与血液或含有甘露醇或青霉素的溶液混合补液。其他使用限制包括对抗纤溶治疗有明确禁忌的女性，如怀孕期间已知血栓栓塞事件、已知对氨甲环酸过敏、活跃的血管内凝血或有凝血病史。

 

3、为什么早期紧急用药至关重要？

 

时间对于救治危及生命的出血患者至关重要。用氨甲环酸紧急治疗产后出血很重要。首先，大多数的产后出血死亡发生在分娩后不久，一半以上发生在8小时内。其次，尽早给予氨甲环酸更有效。WOMAN试验发现，早期治疗可将出血导致的死亡风险降低近1/3（RR=0.69，95%CI 0.52~0.91，P=0.008）。WOMAN和CRASH-2试验的数据荟萃分析表明，氨甲环酸治疗每延迟15分钟，生存效益降低10%[11]。早期治疗不仅更有益，而且有证据表明，在出血开始后3小时以上给予氨甲环酸不仅无效，甚至有害。

 

四、未来的研究方向

 

氨甲环酸是一种安全、有效且价格合理的产后出血治疗药物。目前的研究聚焦在高危人群中药物是否可作为预防产后出血的干预用药。TRAAP（氨甲环酸预防阴道分娩后产后出血）试验是一项多中心、安慰剂对照、双盲试验，随机选择4079例女性接受氨甲环酸或安慰剂治疗。当定义失血至少500 ml时，产后出血没有减少。然而，有显著临床症状的产后大出血减少25%[12]。该研究表明了氨甲环酸具有作为产后出血预防性药物的潜力，需要更大规模的试验来证实这一点。

 

由于大多数的孕妇会在医院分娩，因此，产后出血患者使用氨甲环酸通常是静脉注射给药。但一些低收入国家中有约40%的产妇在家中分娩，静脉注射药物不方便，运送产妇到医院耗费时间，导致出血产妇非常危险。虽然氨甲环酸静脉注射是治疗的首选方式，但肌肉注射氨甲环酸可增加得到有效治疗的时间。在健康的志愿者中，肌肉注射氨甲环酸在约30分钟内达到治疗浓度（>10 mg/L）。因此，关键时刻肌肉注射药物可以使患者得到治疗，甚至可以挽救生命。WHO也建议氨甲环酸的替代给药途径应是将来的研究重点[10]。

 

参考文献

1. Goodnough LT, Shander A. Current status of pharmacologic therapies in patient blood management. Anesth Analg. 2013; 116: 15-34.

2. Riaz O, Aqil A, Asmar S, et al. Epsilon-aminocaproic acid versus tranexamic acid in total knee arthroplasty: a meta-analysis study. J Orthop Traumatol. 2019; 20: 28.

3. Lier H, Maegele M, Shander A. Tranexamic acid for acute hemorrhage: a narrative review of landmark studies and a critical reappraisal of its use over the last decade. Anesth Analg. 2019; 129: 1574-1584.

4. Prudovsky I, Carter D, Kacer D, et al. Tranexamic acid suppresses the release of mitochondrial DNA, protects the endothelial monolayer and enhances oxidative phosphorylation. J Cell Physiol. 2019; 234: 19121-19129.

5. Lecker I, Wang DS, Whissell PD, Avramescu S, Mazer CD, Orser BA. Tranexamic acid-associated seizures: causes and treatment. Ann Neurol. 2016; 79: 18-26.

6. Shander A, Nemeth J, Cruz JE, Javidroozi M. Patient blood management: A role for pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2017; 74: e83-89.

7. Chornenki NLJ, Um KJ, Mendoza PA, et al. Risk of venous and arterial thrombosis in non-surgical patients receiving systemic tranexamic acid: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2019; 179: 81-86.

8. Zhang Y, Bai Y, Chen M, et al. The safety and efficiency of intravenous administration of tranexamic acid in coronary artery bypass grafting (CABG): a meta-analysis of 28 randomized controlled trials. BMC Anesthesiol. 2019; 19: 104.

9. Hofmeyr GJ, Qureshi Z. Preventing deaths due to haemorrhage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016; 36: 68-82.

10. Ducloy-Bouthors AS, Jude B, Duhamel A, et al. High-dose tranexamic acid reduces blood loss in postpartum haemorrhage. Crit Care. 2011; 15: R117.

11. Ducloy-Bouthors AS, Duhamel A, Kipnis E, et al. Postpartum haemorrhage related early increase in D-dimers is inhibited by tranexamic acid: haemostasis parameters of a randomized controlled open labelled trial. Br J Anaesth. 2016; 116: 641-648.

12. Frimat M, Decambron M, Lebas C, et al. Renal cortical necrosis in postpartum hemorrhage: a case series. Am J Kidney Dis. 2016; 68: 50-57.

 

专家简介

 

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徐静 主任医师

 

徐静，江苏省镇江市妇幼保健院产科主任医师；从事妇产科工作多年，其中产科专科临床工作十余年，近5年来一直在产房工作，对妊娠并发症、合并症、危重症的诊治经验丰富并有独特的见解，擅长各种产科手术，熟练掌握产钳术、会阴III度裂伤修补术、产科子宫切除术等；在核心期刊、统计源期刊发表文章多篇，在当地大学兼职留学生的妇产科英文教学。

 

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