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以铂类为基础的化疗在晚期卵巢癌患者的治疗中始终占据着举足轻重的地位，但对于反复复发的后线卵巢癌患者来说，不仅可选的化疗药物变少，疗效不佳，而且还会产生耐药现象，给患者的生命带来极大威胁。所幸的是，近年来，PARP抑制剂在卵巢癌患者的维持治疗领域大放异彩，在复发治疗中也表现出了替代化疗的潜力和前景。
本例晚期卵巢癌患者在初始肿瘤细胞减灭术后，历经TC化疗、AC化疗、白蛋白紫杉醇单药治疗、奥拉帕利维持治疗等，病情仍持续进展，而且在多个周期化疗后，患者对化疗产生抵触情绪。经过综合考量，最终给予患者PARP抑制剂帕米帕利+小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合治疗，收获较好疗效，且不良反应可接受。
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顾海风 教授
中山大学肿瘤防治中心妇科主治医师，肿瘤学博士
擅长妇科恶性肿瘤的手术及化疗，主要研究方向为妇科恶性肿瘤的精准治疗和卵巢癌侵袭转移机制的研究，近年于国内外知名期刊发表第一/通讯作者文章14篇，担任多项临床研究 Key Sub-PI，任四本SCI期刊审稿专家，多篇SCI论文被欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）指南及巴西肿瘤外科学会指南作为重要循证医学证据引用，多次在中华医学会全国妇科肿瘤学学术大会发言，主持国家自然科学基金青年项目一项、广州市科技计划项目一项。
患者诊治经过
* 患者基本情况
患者，女性，51岁
主诉：腹胀1个月
既往史：（-）
家族史：父兄喉癌
既往治疗史
2017-10在潮州当地医院行“剖腹探查+肿瘤细胞减灭术”，具体情况不详，术后病理提示卵巢高级别浆液性腺癌，诊断为卵巢癌IIIC期。术后给予多西他赛90 mg+卡铂400 mg两程化疗，末次化疗时间2018-03。期间间断口服吉非替尼，定期复查CA125正常。
2018-10第1次复发，就诊于汕头当地医院，复查CA125为270.5 U/ml。
2018-10-15 磁共振成像（MRI）：肝S4.7.8段多发占位（最大者约1.81 cm*2.89 cm），考虑卵巢癌多发肝转移；膀胱上方局部小肠管壁不均质增厚，考虑占位；盆腔内多发明显肿大淋巴结，考虑肿瘤复发。给予脂质体紫杉醇+卡铂四程化疗。
2018-12-30 CT：肝脏病灶较前变化不大，可见阴道残端肿块（6.2 cm*1.7 cm），符合卵巢癌复发；腹腔、盆腔大量种植转移，考虑PD。治疗方案为脂质体阿霉素+卡铂两程化疗。
2019-3-27 CT：阴道残端可见一囊实性肿块，大小约7.5 cm*8.2 cm，较前增大；腹盆腔大量种植转移，部分肿瘤灶向肝内凸起，最大约3 cm*2 cm。
CA125升高至350.9 U/ml，考虑疾病进展（PD）。
本院治疗情况
2019-04-06就诊于本院，诊断为铂耐药复发性卵巢癌，治疗方案为白蛋白紫杉醇周疗，三程化疗。
治疗期间CA125、HE4变化
外周血二代测序结果：FH基因检出意义未明突变 c.379-15A>T（杂合），SDHB基因检出意义未明突变 c.423+12C>T（杂合）。
2019-06-13 CT检查
CT：阴道残端肿物大小约85 mm*82 mm，符合卵巢癌复发；肝门区S1、S3~4包膜下、肝S7~8包膜下、脾门处包膜下见散在多个低密度灶，边界欠清，部分突入肝脾实质，增强后边缘可见强化，大者约44 mm*11 mm。
2019-06-27再次行肿瘤细胞减灭术，行腹膜后肿物切除+腹腔内肿物切除+系膜肿物切除+膀胱部分切除+肠粘连松解+小肠部分切除+Dixon术+肝占位切除+膈肌肿物切除+膈肌修补+右胸膜部分切除+网膜肿物切除+脾切除术。术后病理：（盆腔肿物及阴道残端、肝膈面、脾、胸膜、盆腹腔腹膜）等均符合高级别浆液性癌。免疫组化：CK7（+），CA125（部分+），Pax-8（+），WT1（部分+），p53（-），p16（+），ER（50%+），PR（-），Ki-67（10%+，热点区域30%+）。
2019-07-01~2019-09-10化疗。2019-07-01行腹腔热灌注化疗（HIPEC）*1程，卡铂570 mg；2019-07-08白蛋白紫杉醇*1程；2019-07-30~09-10 TC方案*3程。不良反应有骨髓移植（3级）、呕吐（2级）、脱发（2级）。
治疗期间CA125、HE4变化
2019-09-29 CT检查
CT：肝门区见小囊性影及少许条片影，未见明显结节，术后改变可能性大，建议复查；余腹膜未见明显结节。
2020-06-22 CT检查，再次复发
CT：肝S6后缘、肝门区、肝左叶旁见片状、不规则形软组织密度灶，大者约30 mm*26 mm，不均匀强化，考虑腹膜转移可能大。
治疗期间CA125、HE4变化
2020-06~2021-07治疗情况
患者拒绝化疗药物治疗，购买奥拉帕利口服。
治疗期间CA125、HE4变化
2021-07-22 CT检查
CT：肝下缘病灶（Se401，Im62）较前缩小；大网膜、腹膜不均匀增厚，见结节影，考虑种植转移，部分较前新见；腹腔少量积液，较前增多。
2021-08-03~至今治疗情况
建议行非铂方案化疗，但患者抗拒化疗，后选择帕米帕利40 mg bid+安罗替尼8 mg qd。
2021-12 疗效评价
治疗期间CA125、HE4变化
2021-12-22 CT检查
病例小结
本病例系患有“卵巢高级别浆液性腺癌”的中年患者。2017年10月因腹胀1个月在潮州本地医院就诊，行“腹部探查+肿瘤细胞减灭术”，术后病理提示卵巢高级别浆液性腺癌，诊断为卵巢癌IIIC期。术后给予多西他赛90 mg+卡铂400 mg两程化疗，间断口服吉非替尼，定期复查CA125正常。2018年10月第1次复发，在汕头当地医院就诊，分别进行脂质体紫杉醇+卡铂四程和脂质体阿霉素+卡铂两程治疗，但MRI和CT显示病情依然在进展。
2019年4月转至本院就诊，诊断为铂耐药复发性卵巢癌，给予白蛋白紫杉醇周疗三程，6月再次行肿瘤细胞减灭术，7月至9月间分别给予HIPEC一程、卡铂570 mg/白蛋白紫杉醇一程和TC方案三程。2020年再次复发，患者拒绝化疗，改用奥拉帕利口服。2021年8月，建议行非铂方案化疗，但患者拒绝化疗，综合考虑疗效和安全性，遂采用帕米帕利40 mg bid +安罗替尼8 mg qd，目前疗效和耐受性均可。
专家点评
郑敏 教授
中山大学肿瘤防治中心妇科主诊教授，宫颈癌专业大PI，主任医师，博士生导师
广东省临床医学会临床医学研究中心学术委员会副主任委员，广东省医院协会肿瘤防治管理专业委员会肿瘤生物治疗学组常委，华南肿瘤学国家重点实验室学术委员会委员，中国抗癌协会广东省妇瘤分会委员，中国致公党广东省医疗卫生委员会委员，中国医师协会广东省妇产科盆底协会委员会委员，教育部回国留学人员基金评审专家，国家自然科学基金评审专家，广东省专项基金评审专家，广州市卫生局专家委员会评审专家
曾留学欧美近十年，从事妇科肿瘤研究工作，取得瑞士苏黎世大学和伯尔尼大学双医学博士学位，长期以来主持多项国家自然科学基金面上项目及省自然科学基金重点项目研究，连续五年获得国家自然科学基金面上项目资助，获得开展卵巢癌和宫颈癌发病机制以及发病有关特异性分子标志物的研究工作等；近年来作为第一和/或通讯作者在Theranostics、Oncotarget、Cell Death & Disease、Cancer、PloS ONE、Obstet Gynecol、AM J Pathol等国际期刊发表三十多篇论文。
晚期卵巢癌患者的首选治疗方式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发。随着复发次数增多，复发间隔逐渐缩短，患者逐渐对铂类耐药。铂耐药复发性卵巢癌患者对含铂化疗方案不再敏感，临床上一般推荐非铂化疗，但反应率不高，仅有10%~20%。
本例患者自2017年发病起，历经多轮手术和化疗，依然难以避免铂耐药复发的命运。在再次复发后，患者曾服用PARP抑制剂奥拉帕利治疗，然而病情依旧持续进展。在患者关注生活质量、拒绝非铂方案继续化疗的情况下，联用使用帕米帕利与安罗替尼，其病情方才稳定下来。
帕米帕利是我国企业百济神州自主研发的一款PARP抑制剂。该药物的BGB-290-102研究显示，2线及后线化疗后的铂敏感复发和铂耐药复发患者均获得了良好的客观缓解率（ORR）和中位持续缓解时间（DOR）数据。尤其是对铂耐药患者，ORR达31.6%，中位DOR为11.1个月，远胜于化疗。
在本病例中，患者接受帕米帕利+安罗替尼联合治疗后，病情及相关肿瘤标志物持续改善，为卵巢癌铂耐药复发患者的临床处理提供了新的思路，值得同道借鉴与思考。
熊樱 教授
中山大学肿瘤防治中心妇科主任医师，硕士研究生导师
广东省医师协会妇科内镜分会委员，广东省医学会妇产科学分会数字医学与影像学组成员，中华医学会数字医学分会妇产科学组委员，广东省医学会妇产科学分会妇科内镜学组委员，广东省健康管理学会妇科学专业委员会常委
现承担广东省科技计划项目两项，参与国自然、省自然及省科委项目等3项、参与院内临床研究多项；以第1作者及通讯作者撰写、发表SCI论文16篇（IF：1.95~6.36，>5分8篇），论文主要发表在Gynecologic Oncology、Journal of Experimental and Clinical Cancer Research、Oncogene、Carcinogenesis等期刊上；过去5年来，多次受邀在国内学术会议上授课或进行手术演示；举办了单孔腹腔镜手术的学习班3次，获得学界的好评。
卵巢癌是妇科十分常见也是死亡率最高的恶性肿瘤，反复复发继而导致无药可用是治疗失败及患者死亡的重要原因之一。不仅如此，一些患者还会因为化疗期间总出现呕吐、脱发、骨髓抑制等不良反应而无法耐受或产生抗拒情绪。鉴于此，为晚期卵巢癌复发患者寻找替代化疗的方法成为临床重大未及之需。
PARP抑制剂的出现在很大程度上满足了复发性卵巢癌人群中BRCAm患者的这一需求，国际国内指南均推荐PARP抑制剂作为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌患者的治疗方案。在此基础上，为了带给患者更好的临床结局，基于PARP抑制剂的联合疗法也在不断探索当中，近期公布的研究结果展现出了巨大潜力。例如，II期ANNIE研究显示，PARP抑制剂+小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼靶向治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的ORR达53.3%。
本例患者经过多轮化疗和多次复发，对化疗药物非常抗拒，基于前期的临床研究证据，遂为患者选择帕米帕利联合安罗替尼治疗，在真实世界中得到了与ANNIE研究相一致的结果，取得了良好疗效。期待这一方案在之后能够带给患者长久获益，为铂耐药或疾病持续的复发性卵巢癌患者提供新的解决方案。
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