百愈芳泽 | 实力显现，替雷利珠单抗治疗晚期转移子宫内膜癌患者达完全缓解

【编者按】子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一。目前，子宫内膜癌患者的治疗主要包括手术、放化疗、免疫等其他治疗方法。近年来，临床研究数据表明，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗对子宫内膜癌患者有良好的治疗效果。本期的这例晚期子宫内膜癌病例在术后放化疗后复发进展，出现锁骨上区等淋巴结转移，应用PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗3个周期，患者转移淋巴结明显缩小，病情达到完全缓解（CR），而且患者对治疗耐受性良好。至今患者已使用替雷利珠单抗治疗41个周期，时长超过28个月，继续维持CR状态，显示出替雷利珠单抗在治疗晚期和复发性子宫内膜癌患者中的良好疗效。

周晅 教授

湖南省肿瘤医院妇瘤三科主任医师

中国抗癌学会湖南省妇科肿瘤分会青年委员会委员

中国医学装备协会腔镜与微创技术分会妇科微创学组委员

湖南省健康服务协会妇科肿瘤分会理事

从事妇科肿瘤的手术、放疗、化疗等综合治疗二十余年，具有扎实的专业理论基础和丰富的临床经验。

患者诊治经过

*基本情况：

患者，女，52岁

主诉：子宫肌瘤剥除术后7年，发现子宫包块4年，下腹痛、经量增多半年

月经史：14岁初潮，7天/23~37天，末次月经2019-04-25，未绝经，平素月经量中等，色红，无血块及痛经史

婚育史：20岁结婚，孕3产2存2，配偶及1子1女均体健

家族史及个人史：无特殊

诊治经过

▷ 初始诊断

2019.04.17，外院就诊，完善相关检查。

体格检查：全身浅表淋巴结未扪及明显异常。

妇科检查：外阴正常，阴道畅，内可见血性液体，来源自颈管内，宫颈光滑，肥大，宫颈上段膨大，质硬，子宫后位，质硬，增大如孕2月余，活动尚可，双侧宫旁弹性可，双附件未扪及明显异常。

肛查：直肠粘膜光滑，指套退出无血染。

实验室检查：糖类抗原-125（CA125）45.87 U/ml。

磁共振成像（MRI）检查：（1）子宫体积增大，宫腔及子宫肌层团状不规则形异常信号，病灶下缘位于宫颈管内，距宫颈外口约0.9 cm，子宫上段后壁及前壁下段肌层受累超1/2，宫颈基质低信号环部分缺失，考虑子宫内膜间质肉瘤或癌；（2）双侧闭孔区淋巴结肿大，考虑转移；右侧附件区囊性灶，左侧附件未见异常信号；盆底积液，直肠及膀胱壁未见异常。

2019.04.19，行分段诊刮术，病理检查示（宫腔、宫颈）子宫内膜中低分化内膜样癌。

2019.04.26，转诊至本院，以“子宫内膜癌”收住院，入院完善检查。

▷ 初始治疗（手术+放化疗）

手术治疗（2019.4.30）

行经腹广泛性子宫切除术+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术+肠系膜结节切除术。

术中探查见肝、胆、脾、胃、双肾及大网膜未见明显异常，盆腔及腹主动脉旁淋巴结均可扪及肿大，双侧盆壁可扪及最大者约5 cm，腹膜后可扪及最大者4 cm，乙状结肠系膜可扪及肿大淋巴结；子宫增大如孕2月余，饱满；右侧卵巢呈囊性改变，光滑，与子宫后壁及侧腹膜粘连，左侧卵巢外观正常；乙状结肠与子宫后壁、后腹膜致密粘连，膀胱后壁与子宫前壁致密粘连。

术后剖视标本，见宫腔内肿瘤浸润深度近达全层，侵及宫颈上段。

术后病理检查（2019.5.13）：（1）（宫腔、宫颈及颈管）分化差的癌伴坏死，结合免疫组化符合低分化腺癌伴小区鳞状分化，侵犯宫颈及宫腔深度均大于2/3厚度；（2）淋巴结：（左髂总）2/2、（右髂总）2/2、（左盆腔）4/4、（右盆腔）3/5、（腹主动脉）2/2、（肠系膜）1/1、（骶前结节）3/3见癌转移；（3）阴道残端、左右附件及左右宫旁组织均未见癌累及。 （4）免疫组化报告：ER散在+，PR-，CD10散在+，P40-，Syn-，CD56-，CgA-，CK+，Vim-，Ki-67（+，80%） 。

术后诊断：子宫内膜低分化腺鳞癌IIIC2期

术后放化疗

根据术后病理检查结果，提示需要补充放化疗。2019.5.9 ~ 2019.10.24，患者进行了6个疗程的多西他赛120 mg+卡铂600 mg化疗，并于2019.7.9~8.9进行盆腹腔调强放疗，盆腹腔IMRT（T11下缘至阴道外口，包括腹主动脉旁淋巴引流区、盆腔淋巴引流区、阴道残端及双侧宫旁、全阴道及双侧阴道旁诊治）PTV：48.6 GY/27F，（腹主浅淋巴结）PTVnd-A1：53 GY/27F，（腹主深淋巴结）59.4 GY/27F，达到部分缓解（PR），但在完成第6个疗程化疗后，其病情出现了进展。而且，放化疗期间患者出现白细胞数降低等2级不良反应。

放化疗期间复查

CA125变化：患者起病时CA125在正常范围内，术后第1次复查CA125升高，在后续化疗过程中，患者的CA125水平降至正常范围低值水平。

2019.5.30 CT检查（第1次化疗后）

CT检查提示：腹膜后见多发软组织结节影，边界欠清，大者约1.8 cm*1.2 cm。

2019.9.8 CT检查（第4次化疗后）

CT检查提示：腹膜后淋巴结较前缩小。

2019.10.24 CT检查（第6次化疗后）

CT检查提示：

（1）腹膜后多发小淋巴结同前；

（2）左侧锁骨上区淋巴结较前增大，考虑转移瘤可能性大。

左锁骨上淋巴结穿刺活检（2019.10.30，最后一次化疗结束后）

病理检查：恶性肿瘤伴坏死，结合临床病史，首先考虑转移性子宫内膜癌。

疗效评估：PD

▷ 免疫治疗

结合影像学及病理检查结果，考虑患者子宫内膜癌综合治疗后未控制，遂筛选入组临床试验。

筛选入组临床试验

该患者符合“一项在既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者中评估抗PD-1单克隆抗体Tislelizumab（BGB-A317）单药治疗的有效性和安全性的单臂、多中心、开放性、2期研究（方案号：BGB-A317-209）”临床试验入组条件。

2019.10.30，完善基因检测，提示高度微卫星不稳定性（MSI-H）。

免疫治疗经过（28个月余）

2019.11.26-2022.4.8，予患者替雷利珠单抗（BGB-A317）注射液200 mg治疗，每3周用药一次。在替雷利珠单抗治疗3个周期之后，患者的病情达到了完全缓解（CR）。截止本月，患者共计使用41个周期的替雷利珠单抗治疗，时长超过28个月，目前继续维持CR状态。

患者每次治疗后均顺利出院，治疗期间患者一般情况可，大小便正常，体重无明显改变。

免疫治疗期间复查评估疗效：

第3次免疫治疗后检查

免疫治疗前后CT对比提示：左侧锁骨上区、腹膜后淋巴结较前缩小。

免疫治疗后超声对比提示：左侧锁骨上区淋巴结较缩小。

疗效评估：CR

2022.1.29 超声复查（第37次免疫治疗后）

超声检查提示：

（1）腹腔、腹膜后、双侧肾上腺区未见明显肿块；

（2）双侧颈部、双侧锁骨上区未见明显异常肿大淋巴结。

2022.4.6 CT复查（第40次免疫治疗后）

CT检查提示：

（1）阴道残端软组织不厚，增强后未见异常强化；

（2）双侧腹股沟区、腹膜后未见明显肿大淋巴结；左侧锁骨上区及右侧颈部软组织结节同前，大者短径约7 mm。

疗效评估：CR

不良反应情况

2020.3.30，甲亢（不良反应2级），与免疫反应有关，予甲硫咪唑片（2.5 mg，一周两次）治疗，经治疗后指标恢复正常（2020.6.2）。

其他电解质、心电图等相关检查均正常，治疗过程中未出现其他免疫相关的不良反应。

2022.4.8电话随访，各方面检查指标、饮食、大小便情况基本如前，无其他不适，一切良好。

病例小结

该子宫内膜低分化腺鳞癌IIIC2期患者，经过手术、多西他赛加卡铂6个疗程化疗和调强放疗，在腹膜后病灶得到部分缓解后病情出现新的进展，进展部位为左侧锁骨上区淋巴结。由于患者在放化疗结束时即发现左侧锁骨上区淋巴结转移，病情未得到控制，且化疗时出现2级血液学不良反应，短期内不适合再次化疗和放疗。这时建议患者行子宫内膜癌分子分型检测，结果提示MSI-H，满足进入临床试验的条件，患者有可能从免疫治疗中获益。该患者经过3个周期替雷利珠单抗治疗，影像学评估达到CR，迄今共计治疗41个周期，维持CR状态，可见该患者从替雷利珠单抗的免疫治疗中获得了很好的疗效。

专家点评

欧阳强 教授

湖南省肿瘤医院妇瘤三科主任，主任医师 

湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员

湖南省抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员

湖南省健康服务协会妇科肿瘤健康管理分会常务理事

毕业于湖南医科大学英语医学班，被医院选派赴法国Credail中心医院进修，从事妇科肿瘤临床工作二十余年，具有扎实得专业理论基础和丰富得临床经验；擅长妇科肿瘤的手术、放疗、化疗，尤其是年轻患者保留生育功能的手术和微创手术，发表多篇学术论文。

晚期子宫内膜癌患者的5年生存率仅20%，亟需更好的治疗方案。MSI-H/dMMR在子宫内膜癌中的突变率位居各癌种之首，这一分型肿瘤有着更高的肿瘤突变负荷以及更活跃的肿瘤免疫微环境，是肿瘤免疫治疗的优选人群。

在晚期子宫内膜癌患者的临床研究中，既往多采用联合治疗方案，如免疫治疗联合抗血管生成药物等。SGO 2022年会上公布的最新临床研究数据显示，对于Non-MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗的疗效确切，可带来生存获益。而该患者所参与的RATIONALE-209研究，是给予的替雷利珠单抗单药治疗，使用3个周期后，即达到CR，并且一直CR维持至今，患者对药物的耐受性也较好，可见该患者从本试验中取得了非常好的临床获益。

替雷利珠单抗RATIONALE-209研究（BGB-A317-209），共纳入13例子宫内膜癌患者，是首个公布MSI-H/dMMR中国人群妇瘤免疫治疗的研究。该研究中子宫内膜癌患者ORR为46.2%（6/13），CR率达到23.1%（3/13），DCR达到53.8%（7/13），中位至反应时间（TTR）为9.1周，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，获得治疗缓解的患者依然持续获益，入组患者的中位PFS、OS均尚未达到（中位随访时间17.5个月）。安全性方面，患者的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号，且常见的不良事件通常可逆可控，≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率仅为9.1%。

该患者使用的替雷利珠单抗是首个进行Fc段改造的PD-1抗体，去除了与FcγR结合能力。传统的PD-1抗体不对Fc段进行修饰，使抗体和巨噬细胞结合，引发ADCP效应，会消耗T细胞，影响抗肿瘤效果；替雷利珠单抗避免了ADCP效应，T细胞消耗大大减少，抗肿瘤效果显著增强，其药理特性显著优于传统PD-1抗体。替雷利珠单抗优异的药理学特性也是患者能够从免疫治疗中获益的可能因素之一。

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