百愈芳泽丨铂耐药！脑转移！何以攀登复发性卵巢癌治疗的座座高山？

卵巢癌，三大妇科恶性肿瘤之一，多年来高居妇科恶性肿瘤死亡之首。一直以来，以铂类为基础的化疗在晚期卵巢癌患者的治疗中始终占据着举足轻重的地位。但对于反复复发的卵巢癌患者的治疗来说，不仅可选的化疗药物变少，化疗疗效不佳，而且还容易产生耐药，严重威胁患者的生命。在晚期卵巢癌患者的诊疗研究探索过程中，虽然有所突破，但仍有诸多难题亟待解决。本文中，结合一例脑转移、携带gBRCA1基因突变的铂耐药复发性卵巢癌患者的诊疗过程，对帕米帕利的临床治疗效果给予深入探讨。

苏宁 主治医师

河南省肿瘤医院妇科主治医师，硕士研究生

河南省医学会妇科肿瘤学分会第二届阴道镜及宫颈病理学组委员

河南省生命关怀协会女性肿瘤防治及健康关怀科普专业委员会委员

河南省预防医学会妇科疾病预防与控制专业委员会委员

擅长宫颈癌及其癌前病变、卵巢癌、子宫内膜癌等诊治及相关研究，临床经验丰富，具备扎实的妇科腹腔镜微创手术技术。

2019获河南省第二届“豫兰杯”妇产科腹腔镜手术视频大赛省级医院组冠军

2019年评为河南省肿瘤医院青年岗位标兵

患者诊治经过

* 患者基本情况

患者，女性，57岁，2021-09-10首次就诊于我院

主诉：卵巢癌术后1年余，发现CA125升高半月余

既往史：无高血压、糖尿病、心脏病病史，2014年因子宫肌瘤在外院行全子宫切除术

孕产史：孕4产1

家族史：无卵巢癌、乳腺癌等肿瘤病史，无遗传病史

▶ 外院初始治疗情况

▷ 新辅助化疗（NACT）

2020-05-11因“腹腔包块”在外院全麻下行“腹腔镜探查术+肠粘连松解术+腹腔热灌注治疗+腹腔引流术”。术后病理（外院）：（腹腔肿物）纤维脂肪组织见少量癌组织，倾向高级别浆液性癌。

术后行3次腹腔热灌注化疗（HIPEC），分别使用洛铂30 mg、20 mg、20 mg，并给予3疗程静脉化疗，具体用药如下：

2020-05-28，白蛋白结合型紫杉醇+洛铂

2020-06-18，白蛋白结合型紫杉醇+洛铂

2020-07-09，白蛋白结合型紫杉醇+洛铂

▷ 间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）

2020-07-23在外院全麻下行“卵巢癌根治术+阑尾切除术+肠粘连松解术+腹腔引流术”。术中探查未见腹水，子宫缺如，部分肠管与膀胱及左侧附件区粘连，左卵巢可见一直径约10 cm大小的囊实性肿物，表面未见正常卵巢组织，包膜不完整，右附件外观正常；腹膜、肠管表面未见病灶，膈下、肝表面及横膈未见明显转移灶，盆腹腔淋巴结未见肿大，阑尾外形正常；大网膜挛缩，表面可见多发病灶，最大者直径约2.5 cm。术后无肉眼残留病灶。

术后病理（外院）：左卵巢高级别浆液性癌，伴广泛坏死，同侧输卵管累及；大网膜见癌组织侵犯；右侧卵巢及输卵管未见癌，慢性阑尾炎。

术后诊断：左卵巢高级别浆液性癌IIIC期。

▷ 术后辅助化疗

术后静脉化疗3疗程，具体如下：

2020-07-30，白蛋白结合型紫杉醇+洛铂

2020-08-20，白蛋白结合型紫杉醇+洛铂

2020-09-10，白蛋白结合型紫杉醇+洛铂

2020-10-23，基因检测示致病性gBRCA1突变。   

末次化疗结束，患者定期门诊复查，未口服靶向药物维持治疗。

▶ 二线治疗

▷ 外院复发诊治情况

2020.12.19外院复查CA125：112.9 U/ml。

2020.12.21外院CT检查：（1）子宫及双侧附件切除术后改变，盆底手术区偏左侧局部稍增厚，强化，请结合临床病史评估；（2）肝脏多发小囊肿，右肾小囊肿；（3）左侧腹股沟多发小淋巴结。

结合病史，考虑患者首次复发，距离末次含铂方案化疗仅3月余，为卵巢癌铂耐药复发。

外院给予非含铂方案化疗加靶向药物治疗，具体情况如下：

2020-12-22，吉西他滨+阿帕替尼

2021-01-12，吉西他滨+阿帕替尼

2021-02-02，吉西他滨+阿帕替尼

2021-03~2021-08，患者因个人原因拒绝继续化疗，院外口服奥拉帕利治疗，治疗期间复查CA125先下降后又升高（从未降至正常范围），未复查影像学检查，具体不详。

2021-08-20，外院复查CA125为104 U/ml，较前升高，自行停止口服奥拉帕利，行中药治疗，具体不详。

▷ 本院诊治情况（2021-09-10以后）

ECOG体力状况评分：0分。

体格检查：左侧腹股沟区可触及一枚直径约1 cm的肿大淋巴结，质硬，位置固定，无压痛。

妇科检查：外阴发育正常，已婚已产式；阴道畅，粘膜弹性好，阴道残端愈合好；盆腔空虚，未触及包块；肛诊直肠粘膜光滑，指套无血染。

CA125（2021-09-11）：123.8 U/ml

我院病理会诊：（卵巢、大网膜）癌，坏死及细胞退变显著，符合高级别浆液性癌，请结合治疗前病理。

颈胸腹盆腔平扫+多期增强CT（2021-09-13）：（1）卵巢癌术后改变；（2）左侧髂血管及左侧腹股沟多发肿大淋巴结，最大者位于左侧髂血管旁，短径约22 mm，考虑转移；（3）肝内多发低密度影，考虑囊肿；（4）两肺索条影，随诊观察。

全身PET-CT（2021-09-15）：（1）L1/2椎间盘层面腹膜后、盆腔左侧髂血管走形区及左侧腹股沟区多发软组织结节影，代谢增高，考虑多发淋巴结转移；（2）左侧额叶略高密度结节影，代谢增高，考虑脑转移。

头部平扫＋动态增强MRI（2021-09-16）：左侧额叶脑转移、左侧顶叶脑转移。患者无头晕头痛、无恶心呕吐、无视物模糊，无抽搐等脑部症状。

治疗及评估

分别于2021-09-17、2021-10-16、2021-11-15给予多柔比星脂质体+贝伐珠单抗联合抗肿瘤治疗3疗程。

治疗后通过CT（2021-12-15）和MRI（2021-12-16）进行疗效评估。与治疗前相比，左侧小脑出现新发脑转移病灶。

2021-12-14复查CA125：223.9 U/ml。

临床疗效评估：疾病进展（PD）

完善相关检查，左侧腹股沟肿大淋巴结活检病理：（左腹股沟肿物）浸润癌/转移，PD-1阳性肿瘤细胞数<1%；PD-L1阳性细胞数CPS<1；MMR蛋白检测：错配修复蛋白无缺失，MSS；MSI检测：微卫星稳定（MSS）。

重新拟定治疗方案，脑外科会诊后建议行脑部咖玛刀治疗脑转移病灶，2021-12-27于外院行脑部咖玛刀治疗脑转移病灶。

全身治疗方案选用帕米帕利（60 mg bid po）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg），具体如下：

2021-12-23，帕米帕利+贝伐珠单抗

2022-01-13，帕米帕利+贝伐珠单抗

2022-02-07，帕米帕利+贝伐珠单抗

2022-02-28，帕米帕利+贝伐珠单抗

2022-03-25，帕米帕利+贝伐珠单抗

2022-04-15，帕米帕利+贝伐珠单抗

治疗过程中，主要不良反应有高血压（2级）、鼻出血（1级）、牙龈肿痛（1级）、恶心（1级）、呕吐（2级）、白细胞数降低（2级）、中性粒细胞计数降低（2级）、贫血（2级）。

治疗后通过CT（2022-03-23）和MRI（2022-03-24）进行疗效评估。与治疗前相比，治疗后脑转移病灶几乎全部消失，但总体靶病灶径线缩小不足30%。

治疗过程中CA125逐渐下降，2022-04-15查CA125：109 U/ml。

总体疗效评估：病情稳定（SD）

病例小结

该患者在外院发现卵巢癌时即为晚期，为达到满意的肿瘤减灭术，2020-05-11至2020-09-10在初始治疗时选择HIPEC+NACT+IDS，手术达R0。术后给予3疗程含铂化疗，术后基因检测发现致病性gBRCA1突变。2020-12-19患者疾病复发，复发时间间隔仅3月余，为卵巢癌铂耐药复发。外院给予非含铂化疗、PARP抑制剂和中药治疗等一系列治疗，8个月后CA125始终未降至正常，病情无明显改善。

2021-09-10患者转诊至本院，结合病史及影像学检查，考虑患者为卵巢癌铂耐药复发。影像学检查提示患者全身多发淋巴结转移，并伴有脑转移，全身肿瘤负荷大，预后极差，临床治疗困难。根据卵巢癌NCCN指南，首先于2021-09-17、2021-10-16、2021-11-15给予多柔比星脂质体+贝伐珠单抗联合抗肿瘤治疗3周期，影像学检查发现，左侧小脑出现新发脑转移病灶；CA125由123.8 U/ml（2021-09-11）上升至223.9 U/ml（2021-12-14），临床疗效评估为PD。

经过脑外科会诊，重新拟定治疗方案，2021-12-27通过脑部咖玛刀治疗脑转移病灶。2021-12-23至2022-04-15采用帕米帕利+贝伐珠单抗联合治疗。联合治疗过程中，患者未发生严重不良反应。治疗前后影像学及CA125评估临床疗效为SD。目前患者从确诊脑转移至今已有近8个月，期待这一方案能让患者拥有更长的PFS、OS！

专家点评

王莉 教授

河南省肿瘤医院妇瘤科主任，河南省宫颈癌诊疗中心主任

河南省政府重大民生实事项目宫颈癌筛查专家组长

国家卵巢癌质量控制专家委员会委员，国家宫颈癌质量控制专家委员会委员，国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会委员，中国临床肿瘤学会专家委员会副主任委员，中国抗癌协会妇瘤专委会常委，中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会常委，中国抗癌协会腹膜癌专委会常委，中华医学会肿瘤分会妇瘤学组委员，CSCCP委员，中华医学会第三届妇科肿瘤专委会委员，河南省医学会妇科肿瘤专委会前任主任委员，河南省医院协会妇科肿瘤规范化诊治管理分会主任委员，河南省抗癌协会妇瘤专业委员会副主任委员，河南省医师协会妇瘤专业委员会副主任委员；河南省直机关“三八红旗手”，国家卫健委“先进工作者”。

该患者初诊时即为晚期卵巢癌，在基层医院前期治疗并不十分规范。

对于复发的上皮性卵巢癌患者，首先根据无铂间期将患者分为铂敏感复发或铂耐药复发，从而采取相应的治疗措施。该患者第一次复发时即为铂耐药复发，其治疗使用非含铂方案化疗，如吉西他滨、多柔比星脂质体，也使用过PARP抑制剂（奥拉帕利），患者多线治疗后，疗效不佳。患者来我院就诊时已有脑转移。有研究报道，原发性卵巢癌脑转移发生率约1.34%，中位生存期10.1月，预后极差。根据中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）和中国临床肿瘤协会妇科肿瘤专家委员会（CSCO）指南推荐，对于二线及以上化疗且携带有BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者，可采用帕米帕利单药治疗。帕米帕利具有强效的PARP捕获活性与显著的脑屏障穿透能力，另外，它是非P-糖蛋白底物，具有潜在抗耐药性。

目前，PARPi after PARPi的有效性和耐药性问题是国际热点，近期公布的OReO/ENGOT Ov-38研究，结论认为PARPi维持治疗后再用PARPi维持治疗有临床获益，但是对于PARPi治疗后再用PARPi治疗，尚无临床研究给予指导。该患者gBRCA1阳性，之前已经使用过奥拉帕利治疗，后又使用帕米帕利联合贝伐珠单抗联合抗肿瘤治疗，已显示出较好的临床效果。是否可认为BRCA1/2基因突变者再次给予PARPi与抗血管生成药物联合应用仍有临床获益，尤其是帕米帕利联合贝伐珠单抗治疗，是否比帕米帕利单药应用有更好的临床获益，值得关注。

参考资料:

[1] National Comprehensive Cancer Network（NCCN）. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Ovarian cancer， Version 1.2022. https://www.nccn.org.

[2] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(6): 501-512. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.06.08.

[3] 中国临床肿瘤协会妇科肿瘤专家委员会（CSCO）卵巢癌诊疗指南（2021年版）.

[4] Borella, F., et al., Brain Metastases from Ovarian Cancer: Current Evidence in Diagnosis, Treatment, and Prognosis. Cancers, 2020. 12(8): p.2156.

[5] Pujade-Lauraine E. Maintenance olaparib rechallenge in patients (pts) with ovarian carcinoma (OC) previously treated with a PARP inhibitor (PARPi): Phase IIIb OReO/ENGOT Ov-38 trial. ESMO Congress 2021, Abstract LBA33.

专家点评

王悦 教授

河南省人民医院妇产科主任，主任医师，医学博士，硕士生导师

国务院特殊津贴专家，河南省“三八”红旗手

河南省医学会妇产科分会主任委员，世界内镜医师协会妇科分会副会长，河南省医学会妇科肿瘤分会副主任委员，河南省医师协会妇产科医师分会委员会副会长，中华预防医学会生殖健康分会常委等。《中华实验诊断与治疗杂志》、《安徽医药杂志》特邀审稿专家。

在SCI收录期刊和国内核心期刊发表论文共70余篇，编写专业著作2部，获发明专利4项，获科研成果奖5项, 主持国家及省部级科研项目9项，其中国家自然科学基金面上项目1项。

既往研究报道，卵巢癌患者脑转移的发生率在0.3%~11.5%，平均发生率为2.6%。虽然BRCA蛋白与脑转移的机制尚不清楚，但有证据表明BRCA和DNA修复损伤可能在卵巢癌脑转移的过程中起到作用。还有研究数据表明，BRCA突变患者发生脑转移的风险是BRCAwt患者的4倍，且BRCA突变患者比BRCAwt患者早8个月发生脑转移。此外，卵巢癌脑转移的患者比无转移者更为年轻。在没有中枢神经系统症状的情况下，BRCA突变可能是卵巢癌患者脑转移筛查的重要因素。因此，对于BRCA突变的卵巢癌患者应当提高警惕。

对于脑转移风险高的卵巢癌患者选择血脑屏障穿透能力强的药物，是合理的治疗策略。研究发现，帕米帕利是PARP1和PARP2的强效和选择性抑制剂，与其他PARP抑制剂相比，帕米帕利具有强效的PARP捕获活性与显著的血脑屏障穿透能力。此外，它不是P-糖蛋白底物，具有潜在抗耐药性。

脑是多种恶性肿瘤的转移靶器官，包括卵巢癌在内的多种肿瘤可发生脑转移，这类患者预后极差，而帕米帕利可透过血脑屏障，对脑转移患者有潜在获益。一项动物实验中，不同PARP抑制剂的血脑屏障穿透能力（脑内浓度/血浆浓度的百分比）呈现明显差异，帕米帕利达到18%，尼拉帕利平均为9%，奥拉帕利仅为2%，帕米帕利的血脑屏障穿透力是其他PARP抑制剂的2~9倍。帕米帕利的这一突出特点不仅给卵巢癌患者脑转移的治疗带来希望，也具有一定的预防意义。

同时研究提示，在携带胚系BRCA1/2突变的我国复发性卵巢癌患者中，帕米帕利60 mg剂量每日两次给药可达到有临床意义且持久的缓解，而不拘于铂敏感复发，对铂耐药复发仍有较强效果。从该病例还可以看到，帕米帕利治疗过程中，不良反应以血液学毒性为主，主要为1~2级。这就再次用事实证明其药物的安全性，即帕米帕利单药治疗具有可接受的安全性特征，耐受性较好，服药依从性高，易于管理。

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