SGO 2022丨王建六教授团队SGO系列报道（二）：子宫内膜癌分子分型专题

美国妇科肿瘤学会（SGO）2022年会于3月18日至21日以线下结合线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO年会汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。

子宫内膜癌和卵巢癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，北京大学人民医院王建六教授团队全程关注SGO 2022年会上子宫内膜癌和卵巢癌等方面的最新进展，精心筛选出会议上的重要发言和临床研究进展，形成系列报道，与广大读者分享。

撰稿：赵路阳主治医师、郝娟主治医师、李赫博士

审核：张果副主任医师、王建六教授

单位：北京大学人民医院

一、Eric Rios-Doria教授：子宫内膜癌分子分型的一项单中心回顾性研究

目的

利用二代测序（NGS）和免疫组化技术（IHC）进行子宫内膜癌患者的分子分型，并基于分子数据评估临床、病理和生存结局。

方法

采用二代测序技术（MSK-IMPACT）检测2014年到2020年原发性及复发性子宫内膜癌患者341-505相关基因。利用MSK-IMPACT对样本POLE突变、TP53突变和MSI评分的结果进行癌症基因组图谱（TCGA）分子分型，以及根据病理报告中错配修复（MMR）蛋白和p53免疫组化结果纳入研究。根据现有的NGS和IHC数据，未按TCGA分类的被排除。收集在本研究机构进行了首次分期手术或治疗子宫内膜癌患者的临床、病理和生存资料。为了避免偏倚，仅将复发之前进行二代测序结果用于生存分析，并选用适宜的统计学方法进行分析。

结果

对2174例子宫内膜癌样本进行了MSK-IMPACT测序。除40例无法分类的病例外，2134例肿瘤样本对应2066例患者，其中原发1712例（80%），复发409例（19%）。分子分型亚型如下，5%为POLE突变型（n=113），22%为高度微卫星不稳定型（MSI-H，n=479），38%为高拷贝型（CN-H，n=818），34%为低拷贝型（n=724）。免疫组化结果发现，16%的POLE突变型中发现了错配修复缺陷，而在12%的POLE突变型及2%的MSI-H亚型中发现了p53突变。但这并不影响分型，而且错配修复（MMR）蛋白和p53免疫组化结果均与测序结果一致。

91%的CN-H为非子宫内膜样癌，以及67%的子宫内膜样癌FIGO分级中G3级，而在POLE突变型、MSI型和CN-L型在非子宫内膜样癌及子宫内膜样癌G3级中所占的比例分别为10%~32%和17%~21%（P<0.05）。1118例原发肿瘤患者NGS结果可用于生存分析。中位随访22.5个月（0.5~214个月），3年无进展生存率，POLE突变型组为97%（SE 2.0），CN-L组为90%（SE 2.1），MSI-H组为80%（SE 3.1）及CN-H组为46%（SE 3.5）（P<0.01）。3年总生存率，POLE组为100%，MSI-H组为94%（SE 2.1），CN-L组为93%（SE 2.2）， CN-H组为71%（SE 3.6）（P<0.01)。在校正年龄、分期和组织病理后，CN-H亚型仍然影响肿瘤的复发（HR=6.2，95%CI 1.5~26.6，P=0.04）。

结论

该分子分型方法结合了二代测序和免疫组化分析，可以作为TCGA采用的全外显子组测序的替代方法。CN-H是无进展生存期的独立预测因子，CN-H亚型子宫内膜癌患者的预后最差。未来关于治疗方案的研究应考虑CN-H的组织学异质性。

二、Amy Jamieson教授：基于分子分型对子宫内膜癌患者辅助治疗效果进行分层

背景

2013年，TCGA发布子宫内膜癌四种分子分型后，温哥华和莱登的两个研究团队研发出一种临床实用的子宫内膜癌ProMisE分型方法。该方法利用POLE基因测序和免疫组化检测MMR蛋白、p53蛋白表达，将子宫内膜癌分为POLEmut、MMRd、NSMP/p53wt及p53abn型。子宫内膜癌分子分型除了具有预后预测意义，最有前景的应用也许是对辅助治疗效果的预测价值。PORTEC-3是一项比较高危子宫内膜癌患者放化疗与单纯放疗疗效的前瞻性随机对照研究，从分子分型角度分析，p53abn型子宫内膜癌患者应用化疗+盆腔放疗的预后显著优于单纯盆腔放疗，而在MMRd和NMSP型子宫内膜癌患者中未观察到该优势，POLEmut患者即使在高危组中也预后极佳。

目的

基于分子分型对子宫内膜癌患者辅助治疗的效果进行分层。

方法

本研究联合了温哥华ProMisE发现和确认队列、德国验证队列及跨加拿大项目（29个中心），对2506例子宫内膜癌患者进行ProMisE分子分型。应用4种分子分型对基于ESMO 2016年风险分层的子宫内膜癌患者辅助治疗效果进行评估。

结果

纳入病例的分子分型情况如下：185例POLEmut型（7.4%），642例MMRd型（25.6%），1239例NSMP型（49.4%），440例p53abn型（17.6%）。这些患者中80%为子宫内膜样癌，75%为IA和IB期。但不同分子分型患者病理类型的分布与此不同，例如，POLEmut型子宫内膜癌患者中，几乎90%是子宫内膜样癌，而p53abn型病例中子宫内膜样癌仅占22%。在侵袭性强的p53abn型中，约10%属于低级别子宫内膜样癌（1级和2级），这些病例近半数为II~IV期。

ESGO/ESTRO/ESP 2020子宫内膜癌指南已将分子分型整合到风险分层和治疗指导中。根据该指南，在44%的POLEmut型子宫内膜癌患者中可能存在过度治疗，因为她们接受了辅助放疗+/-化疗，但没有任何明显获益证据；而45%的p53abn型子宫内膜癌患者可能没有得到足够的治疗，因为他们没有接受术后辅助化疗；在MMRd型的ESMO高危及晚期转移子宫内膜癌中，在放疗的基础上联合辅助化疗没有生存获益；而在p53mut型ESMO高危及晚期转移子宫内膜癌患者中，与单纯放疗相比，辅助放化疗显著改善DSS和OS；在NSMP型ESMO高危及晚期转移子宫内膜癌患者中，单纯放疗患者的预后优于放化疗联合治疗患者。在POLEmut型ESMO高危子宫内膜癌患者中，仅发生少量疾病相关事件，该分型患者死亡多与子宫内膜癌不相关。

结论

本研究结果与PORTEC-3试验的分子分析一致，在辅助放疗基础上加用化疗并不改善MMRd和NSMP型子宫内膜癌患者的预后，但联合放化疗确实能够显著改善p53abn型患者的预后。

三、Lindsay Borden教授：MLH1高甲基化预测帕博利珠单抗在复发性子宫内膜癌患者治疗中的不良预后

背景

晚期及复发性子宫内膜癌患者的预后差，治疗选择有限。目前，针对错配修复缺陷（dMMR）肿瘤的免疫检查点抑制剂（ICIs）研究发展日新月异，2017年帕博利珠单抗（pembrolizumab）获批，2020年多塔利单抗（dostarlimab）获批。目前子宫内膜癌dMMR检测已成为标准流程，dMMR子宫内膜癌患者对ICIs治疗的反应率达40%~60%。研究提示，子宫内膜癌中发生的dMMR，25%源于MMR基因的胚系或体细胞突变（g/s-dMMR），75%源于MLH1启动子高甲基化（hMLH1）。进一步研究显示，hMLH1肿瘤患者预后更差，无复发生存率降低，并与高级别肿瘤、淋巴血管间隙浸润（LVSI）、分期晚及高龄相关。

目的

以子宫内膜癌患者发生dMMR的机制进行分层，确定帕博利珠单抗在复发性子宫内膜样腺癌患者中的反应率、无复发生存期和总生存期。

方法

这是一项单中心回顾性研究，纳入2017-2021年间所有接受帕博利珠单抗治疗的复发性或晚期dMMR子宫内膜癌患者，根据dMMR发生机制进行分层，应用独立样本t检验、Wilcox秩和检验、Fisher精确检验进行统计分析，并应用对数秩检验比较两组的生存差异。

结果

共入组患者18例，中位随访9.5个月，总反应率（RR）为38.8%（7/18），其中hMLH1所致dMMR有12例，g/s-dMMR所致dMMR有6例（其中MLH1胚系突变所致1例，MSH6胚系突变所致2例，MSH2/6体细胞突变所致2例，PMS2胚系突变所致1例）。hMLH1组和g/s-dMMR组患者在BMI（40.9 vs. 28.5 kg/m2，P=0.003）、子宫内膜样腺癌占比（91.7% vs. 50%）及既往仅接受一线治疗比例（66.7% vs. 100%）方面具有显著差异，而两组患者在年龄、种族、肿瘤分期、分级和肿瘤突变负荷方面无显著差异。

hMLH1组和g/s-dMMR组患者对帕博利珠单抗的反应率（25% vs. 66.7%，P=0.141）及临床受益率（50% vs. 100%，P=0.054）无显著差异。但g/s-dMMR组患者中位无复发生存期（未达到 vs. 4个月，P=0.031）及总生存期（未达到 vs. 8.5个月，P=0.037）显著优于hMLH1组。

结论

复发性或晚期dMMR子宫内膜癌患者目前被视为一个整体，但hMLH1所致dMMR子宫内膜癌患者对ICIs治疗反应欠佳，因此，dMMR发生机制应被视为未来临床试验的分层因素。进一步研究拟联合杜克大学多部位子宫内膜样癌分子靶向治疗联合会，将入组患者扩增至60例以验证该研究结果。

四、子宫内膜癌患者原发病灶与转移病灶中错配修复缺陷是否需要重新检测？

背景

子宫内膜癌的分子特征与预后具有明显相关性。错配修复（MMR）缺陷是子宫内膜癌患者中具有预测预后及指导治疗的常见基因型，具有这种基因型及分子特征的肿瘤患者预后较好，MMR缺陷患者具有患Lynch综合征风险，同时MMR缺陷也是免疫治疗的生物标记物。2017年5月，帕博利珠单抗被批准应用于微卫星不稳定高突变（MSI-H）型或错配修复基因缺陷（MMR-D）型子宫内膜癌患者的治疗。此后，帕博利珠单抗联合乐伐替尼应用于微卫星稳定的复发恶性患者也获得认可。原发肿瘤患者经过手术和/或辅助治疗后，部分耐药肿瘤细胞克隆持续存在，同时出现新的肿瘤细胞克隆，这些细胞共同增殖发展形成复发灶。

目的

明确MMR缺陷在复发性子宫内膜癌患者的原发病灶和复发病灶中是否具有一致性。

方法

共纳入32例同时具备原发病灶及复发病灶的复发性子宫内膜癌患者，原发及复发病灶均经病理医生再次确诊，应用免疫组化方法对原发病灶及复发病灶MMR蛋白表达情况进行检测。入组患者诊断时的中位年龄62.5（39.8~84.9）岁，临床分期IA期20例（61%），IB期8例（24%），III期2例（6%），IV期2例（6%）；肿瘤分级G1级10例（31%），G2级9例（28%），G3级13例（41%）；组织学类型包括子宫内膜样癌27例（82%），浆液性癌2例（6%），癌肉瘤2例（6%），浆液及子宫内膜样癌混合性肿瘤1 例（3%）。患者的中位无复发时间18.3（5.5~117.4）个月，中位总生存期70.7（20.4~303.9）个月。

结果

原发灶中有6例（6/32，19%）检测出MMR-D，而复发灶中，除原有6例检测出MMR-D（MMR蛋白表达缺失情况与原发灶完全一致），另有3例（3/32，9%）复发灶检测出新发MMR-D。在检测方法上，首选免疫组化，其检测周期短，容易进行，成本低，能够得到驱动基因信息并且需要标本量少，而PCR或NGS在不同程度上增加了检测周期、花费和标本量，并且普及性较差，不能提供驱动基因信息。

结论

子宫内膜癌患者原发灶中19%可检测出MMR-D，具有MMR-D的子宫内膜癌患者肿瘤复发后，复发病灶仍可检测出与原发病灶一致的MMR-D；无MMR-D的子宫内膜癌患者肿瘤复发后，有9%的患者复发病灶可检测出新发MMR-D。这种肿瘤克隆的演变为复发性子宫内膜癌患者提供了具有治疗指导意义的生物标记物。因此，建议对子宫内膜癌患者复发病灶重新进行MMR-D检测。

专家简介

王建六教授

北京大学人民医院副院长，主任医师，博士研究生导师，妇产科主任，妇产科教研室主任，中华医学会妇产科学分会常委、中华医学会妇科肿瘤分会常委、全国女性盆底疾病学组副组长、中国研究型医院学会妇产科学专业委员会主任委员、北京医学会妇产科分会主任委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京市医师协会妇产科分会会长、中华预防医学会生殖健康分会副主任委员、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病变分会副主任委员、中国医药健康促进会妇产科分会副主任委员、国家卫计委妇科内镜培训专家组副组长、中国医师协会妇产科分会委员、中国抗癌协会妇瘤专业委员会常委、担任J of Gynecol surgery, Int J Ob & Gyn Res，J Gynecol Oncology等国际杂志编委，《中国妇产科临床杂志》副主编，《中华临床医师杂志（电子版） 》副总编辑、《中华妇产科杂志》等杂志常务编委和编委。

张果副主任医师

北京大学人民医院妇科副主任医师、专业方向：妇科肿瘤、社会兼职：中国研究型医院学会妇产科学专业委员会秘书、中国研究型医院学会妇产科学专业委员会青年委员会常务副主任委员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会青年委员、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会妇科肿瘤标志物协作组委员。

赵路阳主治医师

北京大学人民医院妇产科主治医师，博士，专业方向为妇科肿瘤，主要研究方向为子宫内膜癌分子分型。以第一作者发表多篇SCI论文，累积影响因子＞20分，并多次参加国内外会议交流。

郝娟主治医师

医学博士，毕业于北京大学医学部，师从王建六教授，北京大学人民医院妇产科主治医师，北京大学妇科肿瘤专科医师。主要研究方向是子宫内膜癌发病机制，承担国家自然科学基金青年基金1项。

李赫博士

北京大学医学部2016级八年制妇产科博士在读，导师王志启教授；主要研究方向：子宫内膜癌淋巴转移机制。