SGO 2022 | 王建六教授团队SGO系列报道（三）：妇科肿瘤辩论专题

美国妇科肿瘤学会（SGO）2022年会于3月18日至21日以线下结合线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO年会汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。

子宫内膜癌和卵巢癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，北京大学人民医院王建六教授团队全程关注SGO 2022年会上子宫内膜癌和卵巢癌等方面的最新进展，精心筛选出会议上的重要发言和临床研究进展，形成系列报道，与广大读者分享。

撰稿：杨潇博士、黄婷博士、冯璇博士、李程程博士

审核：王建六教授

单位：北京大学人民医院

辩题一：现在是时候放弃宫颈癌治疗中Sedlis标准了吗？

正方：是的

辩论者：Kimberly Levinson（Johns Hopkins School of Medicine）

讨论以下四个问题将帮助大家理解为什么是时候放弃Sedlis标准了。

① Sedlis标准基于什么？

② 组织学重要吗？

③ Sedlis标准漏掉了哪些患者？

④ 有哪些合适的复发风险阈值来帮助指导辅助治疗建议？

首先，Sedlis标准基于什么？GOG49的一项里程碑式研究，一项早期宫颈癌患者研究，观察了复发的病理和手术危险因素。第一项研究实际上是1989年发表的，讨论了宫颈癌相关危险因素。1990年，发表了关于早期宫颈癌患者的无病间隔。这项研究只纳入了732例宫颈鳞状细胞癌患者，显示肿瘤大小、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）、宫颈侵犯深度是影响复发的独立预后因素。基于GOG49的这项宫颈鳞状细胞癌研究，定义了中间风险标准，联合宫颈侵犯深度、LVSI和肿瘤大小可预测超过30%的3年复发风险。这就是GEO92研究纳入的标准，纳入的均为宫颈鳞状细胞癌患者，它将患者随机分入观察组或单独盆腔放疗组。该研究显示，复发风险从观察组的28%降低到放疗组的15%。

其次，组织学重要吗？另外一项研究发现，仅在宫颈鳞状细胞癌患者中，观察组的复发风险为28%，Sedlis标准确实准确预测了这一人群中30%的复发。但是，当观察腺癌和腺鳞癌的人群时，发现观察组的复发风险实际上显著高于44%。然后，当观察放射治疗对人群的影响时，放疗组的复发风险实际上下降到9%，这表明放射治疗的益处似乎对宫颈腺癌患者更大。

本课题组实际上试图通过NRG/GOG分析进一步研究这个问题，这项研究的目的是确定危险因素。在这项研究中，发现对于鳞状细胞癌患者来说，浸润深度对复发风险的影响最大，风险比是7。而对于腺癌患者，肿瘤大小是唯一与复发相关的独立危险因素，其危险比是4.69。当观察不同组织学特异性的列线图时，可以看到每一个不同的危险因素实际上对复发的影响是不同的。例如，当观察血管浸润时，可以看到不同组织的复发风险分别是4%和11%。可以看到，浸润深度对鳞状细胞癌的影响最大，而肿瘤大小是影响腺癌复发的最大危险因素。另外比较了不同危险因素对宫颈鳞状细胞癌和腺癌患者的预测情况。从结果中确实可以看到，符合Sedlis标准的人群复发风险增加。然而，也可以看到，还有其他各种危险因素也导致了复发风险增加。因此，当使用Sedlis标准时，这部分患者将被遗漏。

最后，非常重要的是，需要再次考虑用来指导辅助治疗建议的适当风险复发阈值。大家知道，在其他癌症中，用来指导治愈的临界值是非常高的，这一点是很重要的。

总而言之，为什么需要超越Sedlis标准？要考虑以下四点。第一，宫颈鳞状细胞癌复发风险值大于30%，这仅仅是基于鳞状细胞癌的复发风险值。第二，肿瘤危险因素的影响的确因组织而异，必须认识到这一点。第三，确实有一些患者因为Sedlis标准而被遗漏，虽然其复发风险也较高。第四，需要再次考虑用来指导辅助治疗建议的适当风险复发阈值，30%的复发风险太高了吗？

Sedlis标准确实很有用，但是在癌症精准化治疗的时代，可能需要一种更新的算法来指导和个性化辅助治疗策略。

辩题一：现在是时候放弃宫颈癌治疗中Sedlis标准了吗？

反方：不，保留它！

辩论者：Jyoti Mayadev（University of California, San Diego）

为什么要继续用Sedlis标准，这就归结到什么是风险，以及什么构成了风险。在放射治疗中经常会看到，FIGO分期IB3甚至IB2的术后患者，可以通过单一的治疗方式或者改良的子宫根治术来彻底治疗，这实际上也是为了降低风险。那么，为什么要为患者提供分级治疗？那是因为大家会担心，如果术后让患者走会发生什么？这些是要考虑的问题。对高危的患者，一般不会花太多时间讨论，但是确实考虑了Peters标准（GOG109），那些有阳性淋巴结、阳性切缘或者阳性镜下参数的患者，当这些患者来到放疗门诊时，对其的治疗确实有一定的难度，因为子宫取出后，通常很难给患者更具体的植入物植入阳性边缘的区域。

那么，宫颈癌术后哪些患者有可能会复发？辅助治疗中的放疗是如何降低复发风险并提高无进展生存期？更重要的是必须权衡利弊。本次会议上讨论了很多以患者为中心的结果，想降低毒性方面的风险，那么治疗的比例是多少？在Sedlis标准中，根治性手术后的辅助性盆腔放疗降低了IB期宫颈癌患者的复发率。不幸的是，大多数患者在放疗后会腹泻。在Sedlis标准中，就随访的益处而言，那些接受辅助放疗的患者有持续的无进展生存益处。中高危宫颈癌患者接受外照射治疗，可能因为肿瘤在宫颈，故需要近距离照射治疗。这一点是有争议的。大多数加州大学圣地亚哥分校的医生倾向于不这么做，因为已经有了理想的手术，并且已经有了理想的外部照射。但在一些情况下，会给那些有更高危险因素如边缘阳性的患者提供近距离照射治疗。

那么，应该推翻Sedlis标准吗？需要开展更多的研究来明确什么是风险，必须确定哪些患者可能治疗失败，哪些患者会从辅助治疗中受益。GOG263研究的是术后接受放射治疗、有或者没有化疗的I期和II期宫颈癌患者，那些风险不高的患者可能从化疗中受益。一项试验研究表明，在影像引导的放射治疗中IMRT边缘毒性在2%~3%范围内，所以大家正在努力改进技术，为患者带来更好的结果。

辩题二：放疗对III-IV期子宫内膜癌患者是必要的吗？

正方：有必要

辩论者：A. Klopp

放射治疗在多项随机试验中已被广泛研究，答案是肯定的，原因如下：（1）它有助于治疗癌症患者；（2）它可以预防有症状的复发；（3）它可以减轻患者的痛苦，改善生活质量；（4）越来越精准，而且无毒。因此，对于晚期和复发的癌症患者，放射治疗是有效果的。

在4项回顾性研究中，给予患者放疗或化疗，结果表明，超过一半的患者在几年后基本上痊愈，而如果她们接受放射治疗，就有希望痊愈。这表明，患者对放射治疗是非常敏感的，如果对合适的患者进行放射治疗，就有可能达到治愈效果。如果患者的病灶局限在某个区域，显微镜下未发现远处转移的情况，用放射治疗可以达到治愈效果。这与患有转移性癌的患者不同，因为即使采用最好的系统治疗方案，大多数患者仍然会复发并最终死于所患疾病。

多项试验表明，如果患者接受外部放射治疗，其疾病复发风险会明显降低。而没有接受放射治疗的III期或者IV期患者，其盆腔复发的风险明显增加。如果患者不接受放射治疗，约20%~50%的患者会出现阴道或淋巴结复发。当患者出现盆腔复发，会严重影响患者的生活质量。讲者最近治疗的一例癌症患者，出现盆腔疼痛，经过很长时间的检查和治疗，包括髋关节置换术，试图寻找臀部疼痛的原因，最终发现股骨头旁淋巴结复发，给予其包括放射治疗在内的系统治疗，最终患者疼痛完全消失。因此，局部放射治疗是很重要的，能够减轻患者病痛，改善生活质量。

大部分研究中使用的放射治疗方法是四分法，肠道也接受了充分剂量的辐射。现在采用IMRT方法，同时正在转向一种更有针对性的方法，通过日常图像引导，缩短放射过程，并能够以一种超分割的方法提供治疗，有了这项技术，有望减轻射线的短期或长期毒性。

另外，非常重要也是需要考虑的一点是，放疗并未证明对患者总体生存有益，需要思考为患者推荐其他干预措施也是同样重要的，只是很难推动一项研究来证明放射治疗对总体生存有益。一项研究表明，没有接受化疗的患者具有较低的存活率，而这项研究虽然并没有提示不同分组总体生存期有差异，但可从结果大致看到，没有接受放射治疗的患者具有相对较差的生存期。也许通过这份数据大家会想，既然没有整体生存益处，那就不提倡这种治疗方式。但是必须要想到，是否将同样的标准应用到其他干预治疗中？比如它有助于预测，或调整疗法，但是对总体生存无益处。许多试验中加入化疗，然而对总体生存并没有好处，但从其他研究中知道，它确实降低了转移瘤的复发风险，因此提倡这种治疗。

所以，重要的是，对放射治疗也需要采用相同的标准。最后一个论点是关于在MD安德森中心的治疗，这是大家继续为患者提供综合治疗的最有力的说服理由。这项研究结果表明，接受放化疗的患者比只接受化疗的患者生存期明显增加，提示提供的治疗是有意义的。所以，本人的结论是为了患者好，应该考虑放射治疗，这是优化癌症患者预后的重要部分。

辩题二：放疗对III-IV期子宫内膜癌患者是必要的吗？

反方：没必要

辩论者：Gini Fleming（University of Chicago Medical Center）

在早期子宫内膜癌患者中有很多随机试验，这些试验得到了一致的结论，即盆腔放疗的确减少了局部复发，但不影响总体生存，反而增加了毒性。为什么会这样，这确实让人难以理解。

正如试验显示的那样，很多子宫内膜癌患者的年龄相对较大，最终并不会复发，而是死于其他疾病。根据某一项队列研究显示患者的生存获益是很困难的，因此，仍然在疾病的早期阶段使用放疗。另外一个原因是，高风险的子宫内膜癌患者，如G3级、深肌层浸润等，被排除在这些试验之外。

有一项随机试验探讨了放疗是否增强晚期子宫内膜癌患者化疗的效果。GOG258研究的    纳入标准是III/IVA期子宫内膜癌、术后肿瘤<2 cm；I/II期透明细胞癌或浆液癌。排除标准是癌肉瘤、复发性子宫内膜癌、术后残余肿瘤>2 cm。共813例患者随机分入放化疗组（顺铂同步化疗，放疗后紫杉醇加卡铂化疗）、单纯化疗组（紫杉醇加卡铂）。结果显示，放化疗组的5年生存率为70%，相较于单纯化疗组的73%并无改善。另外，与单纯化疗组相比，放化疗组患者的阴道和淋巴结复发更少，但是远处复发更多，且急慢性和轻中度不良反应增加。

为什么会这样？大部分人会认为，放化疗组中给与的化疗药物更少，可能她们在早期就恶化了，再也没有接受化疗。正如试验结果显示的，接受4个或更多周期化疗的患者复发率要低很多。因此，结论并不是不应该使用放疗，而是患者要接受6个周期的化疗，她们要更积极地使用生长因子，保证不会降低化疗剂量，之后接受放疗。目前仍然没有证据表明这对患者是有益的，尽管是可行的。

GOG 259研究结果显示，放化疗组的确比单纯化疗组的G-I毒性更强，尽管差异比较微小。需要强调的是，GOG 258研究中只有30%的患者选择调强放疗（为了增加放疗效果，降低副作用，新型放疗方式如调强放疗和影像引导放疗开始出现。调强放疗即调强适形放射治疗，要求辐射野内剂量强度按照一定要求进行调节，简称调强放疗。目前，调强放疗技术广泛用于临床）。所以，如果是在现在，或许GOG258研究中的毒性会更小。

接下来介绍两种毒性作为主要研究结果的试验。RTOG 1203是一项III期随机对照研究，纳入2012-2015年289例宫颈癌或子宫内膜癌患者，随机分入调强放疗组或传统放疗组。结果显示，盆腔调强适形放疗与传统放疗比，胃肠道和尿液毒性降低。但即便是使用调强放疗治疗1年后，仍有6%的患者有3级腹泻。

影像引导放疗是一种四维的放射治疗技术。PARCER是一项III期随机试验，比较了宫颈癌术后患者接受影像引导放疗和传统放疗后胃肠道毒性的发生率。结果显示，影像引导放疗显著降低毒副反应的发生。但影像引导放疗治疗3年后，仍有21%的患者出现了2级或更高级别的腹泻。所以，即便有最好的放射治疗方法，还是会有患者遭受副作用。那么，风险受益该如何计算？即便没有生存受益，是否应该对所有患者的盆腔进行定期放疗来预防9%的复发。放疗不像化疗，没有靶向标记物显示最受益的亚组。因此，不认为应该常规使用放疗。

辩题三：晚期原发性上皮性卵巢癌患者应该使用PARP抑制剂治疗吗？

正方：应该使用

辩论者：Joyce Liu（Dana-Farber Cancer Institute）

给予晚期上皮性卵巢癌患者PARP抑制剂治疗的证据有哪些？4项III期临床试验（SOLO1/NOVA/PAOLA-1/VELIA）均证实PARP抑制剂作为一线方案有获益。那么为什么4项阳性的临床试验还不够说明问题？是因为没有总生存获益？②因为毒性和生活质量？③还是因为HRP患者不获益？

第一个问题，关于卵巢癌患者治疗总生存期获益的III期临床试验包括GOG172（2006）-IP/IV JGOG3016（2009）剂量依赖性、GOG213（2017）-贝伐珠单抗、HIPEC（2018），其中只有GOG213研究的贝伐珠单抗进入了临床应用，而纵观SEER数据库和JAMA发表的文章，美国卵巢癌患者的生存正在逐年延长。这说明了什么？说明虽然临床试验没有显示总生存期获益，但不意味着不改善卵巢癌患者的治疗结局。SOLO1/PAOLA-1/PRIMA显示患者的PFS和PFS2都有获益。PFS在前线PARP抑制剂临床试验中获益，PFS2持续改善。综上，总生存期是否延长目前尚不知道，有可能是延长的。PFS在前线PARP抑制剂临床试验中获益，PFS2持续改善。大家要因为没有总生存期的改善而放弃这种治疗吗？

第二个问题，关于毒性和生活质量，在SOLO1/PAOLA-1/PRIMA临床试验中PARP抑制剂和安慰剂治疗没有PROs差异。PARP抑制剂维持治疗，QA-PFS/TWiST均获益，PARP抑制剂有副作用，但因副作用而导致的停药率仅11%~12%。这意味着仅有11%~12%的患者无法忍受副作用。

第三个问题，HRP患者不获益，这是不准确的。2019年ESMO会议报道对于HRD/BRCA突变型卵巢癌患者，尼拉帕利降低风险60%；对于HRD/BRCA野生型卵巢癌患者，尼拉帕利降低风险50%；对于HRP患者，尼拉帕利降低风险32%，虽然有效率不如HRD患者，但仍是有效的。因此，HRD检测可作为替代方案。同源重组缺陷是指细胞不能通过同源重组修复DNA双链损伤，目前的HRD检测着眼于HRD存在时的DNA损伤。根据497例乳腺癌和561例卵巢癌患者的训练集得到42个截断值，检测BRCA确实有的敏感性可达95%。所以，HRD检测是有效的。但目前存在两个误解：（1）PARP抑制剂维持治疗对HRP患者无效；（2）临床HRD检测是HRD直接/完美的检测。

综上所述，为什么给予晚期上皮性卵巢癌患者PARP抑制剂治疗？

① 有效！目前已有4项阳性III期临床试验；

② PFS/PFS2一致获益；

③ 副作用不明显，且有更好的QA-PFS/TwiST；

④ HRD是个不完美的检测。

作为临床医生，应给予患者选择，充分告知PARP抑制剂的作用，由患者去决定是否选择此药。

辩题三：晚期原发性上皮性卵巢癌患者应该使用PARP抑制剂治疗吗？

反方：不应该使用

辩论者：Stephanie Wethington（Johns Hopkins School of Medicine）

尽管有三项研究以及指南推荐将其作为一线治疗，但这些研究是在BRCA突变及HRD突变患者中进行的。将所有类型的患者放在一起时有统计学意义，使用PARP抑制剂能够带来更长的PFS，但是将患者细分后，显著性的结果在BRCA及HRD缺陷患者中体现，而在HRP患者中则没有差异。

另外一个重点是，无病生存期延长的代价是什么，以及所有患者还是部分患者应该使用PARP抑制剂？使用PARP抑制剂的代价有随之而来的MDS、AML、药物毒性作用（恶心、乏力等）。因此，需要更加关注患者的意愿和偏好，根据患者的选择来进行临床决策，并且有些不良事件的发生十分重要，甚至比PFS更加重要。虽然有研究报道了喜人的效果，总体治疗疗效较好，在细分不同类型患者中的结果可能十分关键。另外，PARP抑制剂十分昂贵，这对于患者有可能是极大的经济负担。成本效益分析显示，BRAC突变患者获益最大。因此，患者的选择是十分重要的，这也是实现精准治疗、个体化治疗的途径。

专家简介

王建六教授

北京大学人民医院副院长，主任医师，博士研究生导师，妇产科主任，妇产科教研室主任，中华医学会妇产科学分会常委、中华医学会妇科肿瘤分会常委、全国女性盆底疾病学组副组长、中国研究型医院学会妇产科学专业委员会主任委员、北京医学会妇产科分会主任委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京市医师协会妇产科分会会长、中华预防医学会生殖健康分会副主任委员、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病变分会副主任委员、中国医药健康促进会妇产科分会副主任委员、国家卫计委妇科内镜培训专家组副组长、中国医师协会妇产科分会委员、中国抗癌协会妇瘤专业委员会常委、担任J of Gynecol surgery, Int J Ob & Gyn Res，J Gynecol Oncology等国际杂志编委，《中国妇产科临床杂志》副主编，《中华临床医师杂志（电子版） 》副总编辑、《中华妇产科杂志》等杂志常务编委和编委。

杨潇博士

北京大学医学部2018级妇产科博士，师从王建六教授、北京大学人民医院妇产科住院医师、研究方向：糖代谢异常与子宫内膜癌发病相关机制研究、承担北大医学青年科技创新培育基金1项，参与国家自然科学基金等项目多项，以第一作者或共同第一作者在Advanced Science，Front Endocrinol等杂志发表SCI论文多篇。

黄婷博士

北京大学医学部2020级妇科博士在读，导师王建六教授、研究方向：子宫内膜癌发病分子机制

李程程博士

北京大学医学部2021级妇科在读博士研究生，导师王建六教授、主要研究方向：子宫内膜癌糖代谢重编程及其机制研究

冯璇博士

北京大学医学部2021级妇科博士在读，导师王建六教授、研究方向：钙信号紊乱促进内膜癌发生发展的机制研究。