SGO 2022丨隋龙教授团队SGO系列报道（二）：外阴阴道鳞癌与黑色素瘤、外阴佩吉特病专题

美国妇科肿瘤学会（SGO）2022年会于3月18日至21日以线下结合线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO年会汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。

宫颈癌和外阴癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，复旦大学附属妇产科医院隋龙教授团队全程关注SGO 2022年会上宫颈癌和外阴癌等方面的最新进展，精心筛选出会议上的重要发言和临床研究进展，形成系列报道，与广大读者分享。

撰稿：丛青副主任医师、陈子任博士

审核：隋龙教授

单位：复旦大学附属妇产科医院

一、Annelise Wilhite教授：外阴和阴道黑色素瘤，二者一样吗？

美国南阿拉巴马大学米切尔癌症研究所Annelise Wilhite教授进行了外阴阴道黑色素瘤、外阴和阴道黑色素瘤是否相同的主题汇报。

外阴阴道黑色素瘤（VVM）是一种罕见的不良预后疾病，其中外阴黑色素瘤发病率在1.36/百万，阴道黑色素瘤在0.38/百万，外阴黑色素瘤患者的5年生存率为58%，阴道黑色素瘤患者则为27%，相比之下，皮肤黑色素瘤（CM）患者的5年生存率则达到81%。相对于皮肤黑色素瘤，VVM患者的多种基因表达存在差异，如ATRX、SF3B1、KIT、BRAF；还有多种细胞通路存在差异，如mRNA Splicing、DNA Damage Sensors、Cell Cycle、Chromatin Remodeling；免疫治疗标志物的表达也不同，如TMB-H在VVM患者中极低，而在CM患者中很高。

Wilhite教授提出问题，是否可以将外阴和阴道黑色素瘤混为一谈，二者分子表达的差异是否与不良预后相关。其研究组遂收集了46例阴道黑色素瘤标本和137例外阴黑色素瘤标本，行全转录组测序、全外显子组测序和免疫组化分析。

两组患者的病例信息如下表，阴道黑色素瘤大部分是原发性，外阴黑色素瘤绝大部分是转移的。

两组标本中的基因表达情况如下表，除了SF3B1，其他无明显差异。

两组标本中的免疫检查点基因表达情况无明显差异，如CD80、CD86、CD274、CTLA4、HAVCR2、IFNG、IDO1、LAG3、PDCD1、PDCD1LG2等。肿瘤免疫环境中，除了M2巨噬细胞在阴道黑色素瘤中表达较高、有明显差异外，其余均无明显差异。而在免疫治疗标志物中，只有PD-L1在两者中有表达（外阴黑色素瘤中32.7%，阴道黑色素瘤中40%，无明显差异），其余指标均不表达，如dMMR/MSI-H和TMB-H。

两组患者总的预后曲线如下图。

与皮肤黑色素瘤患者相比，阴道黑色素瘤患者的预后更差，外阴黑色素瘤患者的差异则无统计学意义。

应用免疫治疗后，相对于皮肤黑色素瘤患者，阴道和外阴黑色素瘤患者的预后均较差，其中外阴黑色素瘤患者的预后更差。

该研究存在如下缺陷：（1）由于批次关系，并非所有肿瘤测序时都测量了相同的基因；（2）原发性与转移性肿瘤样本部位可能会影响分子表达或免疫情况；（3）缺少肿瘤大小、分级、转移等数据；（4）治疗信息有限，难以保证数据的准确性和完整性。

基于以上分析可以认为，阴道和外阴黑色素瘤患者的免疫分子表型相似，对免疫治疗的反应都很差。

二、John J. Wallbillich教授：外阴阴道鳞癌基因图谱分析

目前，外阴阴道鳞状细胞癌（VSC）具有双重发病机制，即HPV相关且与HPV无关，而关于VSC的基因组信息知之甚少，且转移性或复发性VSC 患者的治疗选择极为有限。美国Karmanos癌症研究所/韦恩州立大学John J. Wallbillich教授为大家带来了外阴阴道鳞癌基因图谱分析的主题报告。

该研究试图探索VSC的基因组数据和免疫治疗的可能性，尤其着重探讨帕博利珠单抗、纳武利尤单抗治疗的可行性。研究共选用了581例VSC患者的组织标本，收集了包括临床信息、二代基因测序（NGS-592，人全外显子突变检测WES）、HPV16/18状态，PD-L1（IHC）、微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）（IHC、FA、NGS）。

患者的临床信息如下，共计581例VSC患者，其中62例HPV16/18+者，59例HPV16/18-且TP53突变者。

VSC患者中45.2%有TP53通路改变、染色质重构，以及PI3K位列2/3。

免疫治疗靶点的相关检测提示，SP-142、PD-L1的阳性率分别有90.8%、78.9%。

总的基因图谱如下图所示，值得注意的是，HPV阳性患者中TP53突变率为0。

该研究着重探讨了免疫治疗药物应用于CDKN2A、P53野生型和CDKN2A、P53突变型患者中的治疗效果，可以看出P53野生型患者的预后要明显好于P53突变者。

综合以上数据可以得出，HPV16/18+的VSC患者具有显着更高的PI3K通路活性，HPV16/18-且TP53突变型的VSC患者具有明显更高的活性端粒酶维持和细胞周期途径。VSC患者中的TP53和CDKN2A突变似乎仅限于HPV16/18-肿瘤，而这些患者接受免疫治疗可能效果不佳。

三、Ran Catherine Zhang教授：外阴佩吉特病的荧光素标识

外阴佩吉特病是最常见的乳腺外佩吉特病部位，20%伴发癌症，侵袭性佩吉特病占外阴癌患者的比例低于2%。Ran Catherine Zhang教授带来了外阴佩吉特病荧光素标识的主题报告，着重介绍了外阴佩吉特病荧光素标识的步骤及其优势。

目前对外阴佩吉特病患者的主要治疗方法是广泛的局部切除或外阴切除术，但复发常见，同时也有使用咪喹莫特治疗该病的早期数据。荧光素标识于1991年由Jose Misas博士首次描述，该方法改进了对病变边缘的识别。对其的应用主要分为两个步骤，即门诊荧光素标识和外阴活检、切除手术。

第一例病例是一名80岁患者，有外阴炎和阴唇瘙痒，右阴唇活检结果提示外阴佩吉特病。手术标本所有活检均显示佩吉特病伴去分化子宫内膜腺癌、高级别乳头状尿路上皮癌。病例2是一名70岁有慢性外阴灼痛的患者。注射荧光素后行左外阴切除术，病理检查提示阴蒂前方小部分切缘阳性，其余为阴性。荧光素标识的优点包括（1）帮助达到更好的切缘状态，（2）侵入性很低，（3）所需材料简单、经济。

专家简介

隋龙教授

医学博士，主任医师、博士生导师，复旦大学附属妇产科医院宫颈与阴道早期病变诊治中心主任。国际宫颈病理和阴道镜联盟（IFCPC）理事，国际外阴阴道疾病研究学会（ISSVD）委员，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）副主任委员，中国医师协会妇产科医师分会阴道镜与宫颈病变专业委员会（CCNC）副主任委员，中国妇幼保健协会妇科病理专业委员会副主任委员等。

近年来专注于女性生殖道HPV感染相关疾病的基础与临床研究，对宫颈、阴道、外阴和肛门上皮内瘤变的临床诊疗开展了一系列临床研究并体现在国内外专业指南或专家共识的制定中。对外阴白色病变与顽固性瘙痒的发病机制、女性下生殖道感染的病原分析与耐药机制研究也有独到的见解。

主持国家自然科学基金、卫生部、国家科技支撑计划以及上海市科委、上海市卫生局等科研项目12项，在国内外权威和核心期刊发表论文100多篇。主编《实用阴道镜技术》、《子宫颈癌筛查及临床处理：细胞学、组织学、阴道镜学》等。曾获得省部级科技进步奖、医疗成果奖、中国妇幼健康技术成果奖多项，研制新药一种，实用专利多项。

丛青教授

医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，复旦大学附属妇产科医院宫颈与阴道早期疾病诊治中心秘书。

哈佛大学全球临床学者，中国阴道镜和宫颈病理学会（CSCCP）委员，中国医促会妇产科分会青年委员，长三角宫颈癌及女性下生殖道感染防控联盟秘书，上海市妇幼保健协会阴道镜宫颈病理专委会（SHSCCP）委员，上海市激光学会青年委员，《疫苗前沿》中青年编委。

以第一/通讯作者发表论著20篇，其中SCI论文15篇，IF合计57分。论著“A retrospective study of cytology, high-risk HPV, and colposcopy results of vaginal intraepithelial neoplasia patients”获2019版ASCCP指南引用。参编参译《宫颈癌筛查及临床处理》等专著。《女性下生殖道及肛周病变一体化诊治体系的构建和应用》获第四届（2021年）全国妇幼健康科学技术奖科技成果奖三等奖 （第二完成人），第一发明人授权专利2项。