【编者按】卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，致死率居女性生殖系统肿瘤的首位。近年来，卵巢癌患者的诊疗取得了不少新进展，特别是新型药物不断出现，为患者提供了新的选择。2021岁末之际，妇产科在线特别邀请到电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院张国楠教授，就卵巢癌的诊疗进展进行年终学术盘点，以期为临床医生带来启发和帮助。

 

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作者：张国楠教授

单位：电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院

 

一、卵巢癌分子分型新进展

 

自2004年美国霍普金斯大学病理学家提出卵巢癌的二元论以后，人们致力于探求卵巢癌基于分子遗传学的分型，目的是建立一种较二元分型更精准的分子分型。I型卵巢癌患者常见的突变基因为BRAF、KRAS、不稳定微卫星基因PTEN；II型卵巢癌患者常见的突变基因为P53和BRCA。I型和II型的各组织学亚型也存在不同的分子遗传学特征。II型中的高级别浆液性癌普遍存在P53基因突变，突变率达95%，约50%的高级别浆液性癌为HRD阳性。NOTCH和FOXMl信号也与高级别浆液性癌有关，PTEN基因丢失发生率为6%，NFl基因突变率为17%，RB1基因突变率为15%，CCNEl基因扩增率为20%。

 

一项回顾性研究显示，I型卵巢癌患者中低级别浆液性癌存在BRAF（38%）、KRAS（19%）、PI3KCA基因突变，P53突变率为8%，KRAS-BRAF-MEK-MAPK信号通路改变在患者低级别浆液性癌的发生过程中起着重要作用。低级别子宫内膜样癌患者中，CTNNB1/ß-catenin和PTEN基因突变，导致Wnt和PIK3/Art信号通路过度活化。透明细胞癌患者中PIK3CA基因突变率约为1/3，接近50%的透明细胞癌患者中会出现ARIDIA基因突变；粘液性癌患者的KRAS基因突变接近100%，除了KRAS，其HER2基因也有高度扩增。

 

2008年，Tothill等对285例卵巢子宫内膜样癌及浆液性癌患者进行miRNA基因表达谱芯片测定，并用K-Means法识别各分子亚型，确定了6个亚型（C1~C6）。C1（高间质反应型）、 C2（高免疫型）、C4（低基质反应型）、C5（间充质、低免疫型）被认为是高级别浆液性卵巢癌患者的特点。研究表明，这些亚型可用于预测高级别浆液性卵巢癌患者的预后。C3代表低级别与交界性肿瘤，C6对应低级别及早期子宫内膜样卵巢癌，这两个亚型患者总体来说生存时间较长。 

 

2011年TCGA研究组在489例高级别浆液性卵巢癌患者中探讨了组织芯片mRNA与miRNA表达、启动子甲基化和DNA拷贝数，对其中316例编码基因中外显子的DNA序列进行分析，得出以下结果：（1）RB1和PI3K/RAS通路改变，发生率分别为67%和45%；（2）Notch信号通路改变，发生率为23%；（3）Homologous Repair改变，发生率为33%；（4）FOXMl信号通路改变，发生率为84%。基于高级别浆液性卵巢癌患者组织芯片的mRNA表达分布特征，将其分为4型，即增生型、间充质型、免疫型、分化型。免疫型患者的预后最好，间充质型患者的预后最差。

 

Jönsson等在TCGA分型的基础上，进一步将临床病理因素与基因表达特征结合起来，利用de novo测序将高级别浆液性卵巢癌患者分为4型，即分化样亚型、免疫样亚型、增殖样亚型、间充质样亚型。各de novo亚型间患者的生存时间差异有统计学意义，免疫样亚型患者的生存时间最长，而增殖样或间充质样亚型患者则明显差一些，其生存期较短。由此可见，不同的样本量大小和不同的研究方法，已报道的分子分型相似，但并不完全相同，且上述不同的分子分型主要是针对浆液性癌尤其是卵巢高级别浆液性癌患者进行的研究，因此，有待建立更精准的可适用于所有组织学类型的分子分型方案。

 

Tan等基于1538例上皮性卵巢癌患者（其中浆液性癌1335例、子宫内膜样癌96例、黏液性癌27例、透明细胞癌25例、其他55例）的基因表达模式，建立了一种新的分子分型。首先，通过功能基因组学的方法来分析上皮性卵巢癌的异质性，再建立上皮性卵巢癌芯片数据的Meta分析来确定各分子亚型；接着，整合上皮性卵巢癌细胞系数据到分子分型方案中，得到每个分子亚型的体外模型代表；最后，利用全基因组shRNA筛选来确定选定亚型中细胞生长的分子靶点，此靶点将各亚型与微管蛋白聚合抑制药物联系起来。从而将上皮性卵巢癌患者分为五个亚型，即EPI-A、EPI-B、MES、STEM-A、STEM-B。

 

研究表明，以上各亚型有显著不同的临床病理学特点、信号通路改变及不同预后。EPI-A、EPI-B和STEM-B亚型在Kaplan-Meier分析有较好的预后，而MES和STEM-A亚型与患者预后较差相关。STEM-A亚型患者的预后较差，但对微管蛋白抑制剂长春新碱和长春瑞滨治疗较敏感。此种分子分型考虑到上皮性卵巢癌的异质性，将表达模式与临床特点（如病理组织学类型、侵袭性、患者预后）充分地联系起来。但此类型至今仍没在临床上广泛应用。近年来越来越多的研究致力于上皮性卵巢癌患者分子分型的探索，以促进个体化治疗的实现，提高患者生存率。

 

卵巢癌患者的分子分型与个体化治疗研究起步较晚，但目前已有的临床证据显示，分子分型可与个体化治疗联系起来，能成为卵巢癌患者治疗的有效手段之一。上皮性卵巢癌二元分型中，II型主要是BRCA基因突变，BRCA突变组从PARP抑制剂治疗中获益最大。多项研究表明，在卡铂与紫杉醇中加入贝伐珠单抗可以改善卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），但不改善总生存期（OS）。有研究评估了TCGA分子亚型与随机分组贝伐珠单抗疗效的关系，结果显示，具有最差生存的分子亚型（增殖和间充质型）患者从包括贝伐珠单抗的治疗中获得相当大的益处，中位PFS显著延长，分别为 10.1月和 8.2月。

 

根据上皮性卵巢癌芯片数据的Meta分析确定的分子分型表明，间充质亚型（“MES”）患者的预后比上皮亚型（“EPI”）患者更差。另一项研究评估了卵巢癌患者的GEMS分子信号分布以及如何利用这些分布的差异来改善患者的临床预后。综上所述，目前上皮性卵巢癌患者的分子分型研究已取得显著成果，并逐渐应用于临床，对个体化精准治疗及改善卵巢癌患者预后有着深远意义，应用前景广阔，但仍有许多问题亟待解决。目前临床上还没有统一且被广泛认可的分子分型，所有的分子分型研究成果还处于初级阶段。

 

二、新发卵巢癌患者治疗进展

 

以R0切除为目标的初次肿瘤细胞减灭术（PDS）和以铂类为基础的联合化疗是卵巢癌患者标准的一线治疗。贝伐珠单抗和PARP抑制剂一线维持治疗开启了卵巢癌患者初始治疗的新模式。但相比贝伐珠单抗，患者应用PARP抑制剂的获益更为显著。现在卵巢癌患者的治疗可以归纳为以下五个方面，手术是基石，化疗是关键，PARP抑制剂是希望，多学科诊疗（MDT）是护航，全程管理是保障。

 

（一）手术是基石

卵巢癌不易早期诊断，75%的患者就诊时已处于晚期，肿瘤常累及壁层腹膜和/或发生腹盆腔内广泛转移，其病死率居妇科恶性肿瘤的首位。在晚期卵巢癌患者治疗的全程管理体系中，手术是治疗的基石，具有不可撼动和不可替代的地位。PDS是晚期卵巢癌患者的首选治疗方法。当PDS不能达到满意肿瘤减灭水平或（和）有围手术期高风险时，新辅助化疗（NACT）+间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）是合理的替代治疗选择。无论是PDS还是IDS，手术彻底并达到R0对改善患者的预后具有重要的临床意义，因此，这始终是卵巢癌肿瘤细胞减灭术所追求的终极目标。毕竟在影响卵巢癌预后的因素中，术后肿瘤残留病灶大小仍然是最重要的因素之一。几乎所有的晚期卵巢癌患者有盆腔及中上腹部壁层腹膜的播散种植转移。因此，广泛性壁层腹膜切除术，也称“卷地毯式”肿瘤细胞减灭术，是减少肿瘤病变残留和改善预后不可缺少的手术。

 

在初治卵巢癌患者手术治疗相关的研究中最具代表性的是2019年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的LION研究，共纳入647例IIB~IV期卵巢癌患者，手术达到R0切除，术前影像学检查及术中探查均未发现盆腔及腹主动脉旁淋巴结异常，随机分为淋巴结清扫组和非淋巴结清扫组。结果显示，两组的中位无进展生存期（PFS）均为25.5个月；淋巴结清扫组中位总生存期（OS）为65.5个月，非淋巴结清扫组为69.2个月（P=0.65）。该结果提示，淋巴结清扫术并没有为这部分患者带来生存获益，而术后严重并发症发生率更高，二次开腹手术发生率分别为12.4%和6.5%（P=0.001），术后60天内死亡率分别为3.1%和0.9%（P=0.049）。对于晚期卵巢癌患者，淋巴结切除的意义更多在于减瘤而非分期，切除肿大淋巴结可改善患者预后，而系统清扫不肿大的淋巴结并不能改善患者预后。

 

（二）化疗是关键

化疗是绝大多数卵巢癌患者不可或缺的初始治疗手段，其中以铂类为基础的联合化疗是经典的一线方案。近年来最大的变化就是《NCCN临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌》2020年第1版更新了对化疗方案的推荐方式，对各种一线方案不再平行推荐，而是根据不同分期和不同组织学类型按等级推荐，分为首选方案、其他方案和特定情况下可选用方案。新的推荐方式对临床的指导性更强。

 

ESMO 2020年会公布了ICON-8结果，这项纳入522例IC~IV期卵巢癌患者的随机对照试验（RCT）结果显示，周剂量密集型化疗方案并未改善患者的PFS和OS。因此，铂类为基础的3周疗方案仍是卵巢癌患者的标准化疗方案。

 

ICON-7和GOG-218研究结果显示，在标准化疗基础上联用贝伐珠单抗、并在化疗结束后继续贝伐珠单抗维持治疗，在晚期卵巢癌整体人群中获益不明显，但在高危（IV期、未行手术或手术未达到R0的III期）、合并腹水、没有BRCA和其他HRR基因突变患者中疗效较好，中位PFS延长3.8~5.5个月，中位OS延长9.5~10.2个月。但贝伐珠单抗的最佳持续用药时间尚不清楚。在 ASCO 2021年会上更新了相关的研究进展，一项III期多中心RCT研究共纳入了927例接受紫杉醇+卡铂3周疗联合贝伐珠单抗治疗的IIB~IV期原发性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，其中77%为高级别浆液性组织学类型，与贝伐珠单抗持续治疗15个月相比，应用贝伐珠单抗长达30个月并未能提高疗效，不良反应发生率略高。因此，贝伐珠单抗治疗持续15个月仍是标准方案。

 

在标准化疗和贝伐珠单抗基础上再联合PD-1抑制剂能否有进一步的预后获益也是近年来的研究热点之一。一项III期多中心、双盲、安慰剂对照的RCT（IMagyn050），纳入1301例初治的III~IV期卵巢癌患者，其结果显示，在一线标准含铂化疗+贝伐珠单抗基础上增加阿替利珠单抗，未能显著改善患者的PFS和OS。

 

（三）PARP抑制剂是希望

近年来，PARP抑制剂的出现为卵巢癌患者的治疗带来了重大进展，是近三十年来卵巢癌患者药物治疗领域里程碑式的事件。PARP抑制剂用于维持治疗显著改善了晚期卵巢癌患者的预后，可显著延长PFS，以及部分OS获益，BRCA和同源重组缺陷（HRD）是PARP抑制剂疗效相关的重要生物标记物。PARP抑制剂已经改变了卵巢癌患者的治疗模式，甚至是改变了卵巢癌患者的诊疗策略，维持治疗已成为晚期卵巢癌患者标准治疗的重要组成部分。卵巢癌患者的一线维持治疗是指在初始化疗达到CR或PR后序贯后续治疗，以延缓或避免复发，改善患者预后。多项Ⅲ期RCT已证实了PARP抑制剂作为晚期卵巢癌患者一线维持治疗的生存获益。

 

SOLO-1研究证明，BRCA突变者中奥拉帕利对比安慰剂组中位PFS延长42.2个月（56.0个月 vs. 13.8个月），疾病进展风险下降67%，而中位治疗时间仅24.6个月。PRIMA研究证实了尼拉帕利的全人群PFS获益，其中BRCA突变者效果最好，其次是BRCA野生型/HRD阳性者，HRD阴性者获益较小，比安慰剂组中位PFS延长了2.7~11.4个月，疾病进展风险下降32%~60%。基于以上研究，PARP抑制剂被推荐用于Ⅲ~Ⅳ期初治卵巢癌患者达CR或PR后的一线维持治疗，Ⅱ期也可适用；从病理组织学类型来说，主要适用于高级别浆液性癌、子宫内膜样癌患者，也适用于有BRCA突变的其他类型卵巢癌患者。

 

双药维持治疗的PAOLA-1研究显示，与贝伐珠单抗联合安慰剂相比，贝伐珠单抗联合奥拉帕利在BRCA突变者和BRCA野生型/HRD阳性者中有显著PFS获益，中位PFS延长11.5~15.5个月，疾病进展风险下降57%~69%；但HRD阴性者无显著获益。2020年5月，美国FDA批准贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于HRD阳性且一线含铂化疗时联合贝伐珠单抗的晚期卵巢癌患者的维持治疗。OVARIO研究是一项针对晚期卵巢癌患者一线含铂化疗联合贝伐珠单抗后继续尼拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的II期单臂临床研究，6个月时PFS率为89.5%，12个月时PFS率为75%，18个月PFS率为62%。

 

（四）MDT是护航

中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组在2021年第12期《中华妇产科杂志》上发布了《卵巢恶性肿瘤多学科团队协作诊治的中国专家共识》。该共识由北京协和医院向阳教授牵头，郎景和院士和谢幸教授担任学术指导，本人担任共同通讯作者，由全国20余位权威妇科肿瘤专家参与制定。卵巢恶性肿瘤的病理类型繁多，病情反复，治疗复杂，其中以卵巢上皮性癌最为常见。当前，卵巢恶性肿瘤患者的诊治步入了精准化、个体化的综合全病程管理时代，以患者为中心、以循证医学证据和诊治规范为依托的MDT协作诊治能够提供优质的诊治决策，提高卵巢恶性肿瘤患者的生存率，改善生活质量。卵巢恶性肿瘤患者的MDT协作诊治需要良好的制度和管理、规范的实施、落到实处的执行，以打破专科壁垒，提高卵巢恶性肿瘤患者的诊治水平。该共识的制定有助于推动MDT协作诊治模式的规范化，有利于医疗机构组织开展MDT协作诊治时作为参考和依据，使更多的卵巢恶性肿瘤患者得到全流程的MDT管理，在疾病的各阶段制定更为合理更为优化的诊治方案，以期获得更好的生存结果和生活质量，同时为卵巢恶性肿瘤治疗的相关临床和基础研究提供支撑和保障。

 

（五）全程管理是保障

靶向治疗是目前卵巢癌患者治疗中的重要组成部分，在严格掌握适应证的同时应重视规范化的全程管理，包括用药前评估、用药期间和用药后的监测及不良反应的及时处理，以减少和减轻不良反应的发生，增加长期用药安全性，同时也可以提高患者治疗的依从性，这也是保障疗效的基础。

 

三、铂敏感复发性卵巢癌患者治疗进展

 

对于铂敏感复发性卵巢癌患者的二次减瘤术，近年来国际上最受关注的是3项RCT，即GOG-213、DESKTOP III和SOC-1研究。GOG-213研究于2019年发表在《新英格兰医学杂志》，对比铂敏感复发性卵巢癌患者二次手术后再化疗与单纯化疗，结果发现两组中位OS和中位PFS均无统计学差异。即使达到R0切除，与单纯化疗组比较，仅有PFS获益，分别为22.4个月和16.2个月，而OS无获益。这一结果改变了既往对铂敏感复发性卵巢癌患者实施二次减瘤术意义的认知。

 

ASCO 2020年会又公布了DESKTOP III和SOC-1研究结果。德国DESKTOP III研究共入组407例含铂化疗后≥ 6个月复发、AGO评分阳性（ECOG PS 0、初次手术后无残留、腹水≤500 ml、无影像学提示无法切除的转移灶）患者。结果显示，手术联合化疗组的中位OS和PFS均较单纯化疗组显著延长，中位OS分别为53.7个月和46.2个月，中位PFS分别为18.4个月和14.0个月。亚组分析显示，R0切除者的中位OS为60.7个月，与单纯化疗组相比获益超过12个月，而非R0切除者的中位OS仅为28.8个月，提示二次减瘤术只有达到R0切除才有OS获益。

 

SOC-1研究也得出了支持二次减灭术的类似结论，入组357例铂敏感复发性卵巢癌患者，复发评分（PET-CT及iMODEL评估）预估可达到R0切除的条件。结果显示，手术联合化疗组和单纯化疗组的中位PFS分别为17.4个月和11.9个月，至第一次后续治疗时间（TFST）分别为18.1个月和13.6个月。亚组分析显示，R0切除亚组的中位PFS为19.2个月，R1切除组为12.6个月，而单纯化疗组为11.9个月，提示二次减瘤术达到R0切除可有生存获益。

 

铂敏感复发性卵巢癌比铂耐药复发性卵巢癌患者有更好的预后，应采取更为积极的治疗策略，其中再次手术是需要首先考虑的一个选项。但治疗前的充分评估十分重要，对估计可耐受手术、能达到R0切除的患者，应实施二次减瘤术。初次手术达到R0切除和腹水量≤500 ml是两个主要的评估依据。铂耐药复发或估计不能R0切除者，应选择直接化疗。选择合适的患者和合适的治疗团队，才能使二次减瘤术获得良好的治疗结局。

 

维持治疗方面，目前PARP抑制剂已成为铂敏感复发性卵巢癌患者含铂化疗达CR或PR后维持治疗的标准方案，可选择尼拉帕利、奥拉帕利或卢卡帕利，仍然是BRCA突变者和HRD阳性者获益较大。Study19研究显示，奥拉帕利组较安慰剂组的中位PFS延长了3.6个月（8.4个月vs. 4.8个月），疾病进展风险下降65%。SOLO-2研究证实，BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者奥拉帕利组比安慰剂组中位PFS延长了13.6个月（19.1个月vs. 5.5个月），疾病进展风险下降70%；2020年公布gBRCA突变者有OS获益，中位OS延长15个月（52.4个月vs. 37.4个月）。22%的患者接受奥拉帕利治疗超过5年，在第5年时奥拉帕利组仍有42%的患者存活。这也是首次观察到PARP抑制剂用于BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗获得OS延长，看到了“治愈”的曙光。

 

尼拉帕利被推荐用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的证据来源于NOVA研究。与安慰剂对比，尼拉帕利使BRCA突变者的中位PFS延长15.5个月（21.0个月vs. 5.5个月），疾病进展风险下降73%；BRCA野生型/HRD阳性者中位PFS延长9.1个月（12.9个月vs. 3.8个月），疾病进展风险下降62%；HRD阴性者中位PFS延长3.1个月（6.9个月vs. 3.8个月），疾病进展风险下降42%。NORA研究是针对我国铂敏感复发性卵巢癌患者的探索，其有效性与安全性与NOVA研究相似，且显示了适合我国患者的每日200 mg的有效安全剂量，在不影响疗效的前提下，显著减少了不良反应，提高了患者治疗的耐受性。

 

ARIEL3研究显示，卢卡帕利组较安慰剂组的中位PFS延长了5.4个月（10.8个月vs. 5.4个月），疾病进展风险下降64%。ASCO 2021年会上发布的L-MOCA研究表明，在亚洲铂敏感复发性卵巢癌患者中，无论BRCA状态如何，奥拉帕利维持治疗有效且耐受性良好。FZOCUS-2是氟唑帕利用于我国铂敏感复发性卵巢癌患者含铂化疗缓解后维持治疗的一项III期RCT，在SGO 2021年会上报道了期中分析结果。在入组的252例患者中，与对照组相比，氟唑帕利维持治疗显著延长PFS，中位PFS分别为12.9个月和5.5个月，降低75%的疾病进展或死亡风险。

 

对于既往使用过PARP抑制剂的患者，在疾病进展后是否可以继续使用PARP抑制剂是目前临床热点。基于目前有限的数据，暂不推荐PARP抑制剂再次使用。一项小样本的回顾性研究结果显示，22例既往接受过PARP抑制剂治疗/维持治疗的卵巢癌复发患者再次使用PARP抑制剂治疗/维持治疗，有3例患者达到PR；在PARP抑制剂治疗过程中疾病进展的8例患者中，再次接受PARP抑制剂治疗的最佳疗效仅为SD（5/8）。

 

OReO研究是一项Ⅲb期RCT，纳入既往使用过PARP抑制剂维持治疗，并对最近一次含铂化疗有应答的铂敏感复发非黏液性卵巢癌患者，旨在评估再次接受PARP抑制剂维持治疗的疗效与安全性。BRCA突变队列（112例，既往一线≥ 18个月或二线≥12个月使用过PARP抑制剂）、非BRCA突变队列（108例，既往一线≥12个月或二线≥6个月使用过PARP抑制剂）分别按2:1随机分组，给予奥拉帕利或安慰剂治疗。结果显示，BRCA突变队列中中位PFS分别为4.3个月、2.8个月（P=0.022），非BRCA突变队列中则为5.3个月、2.8个月（P=0.0023）。BRCA突变队列和非BRCA突变队列中≥3级不良事件发生率分别为15%和21%，因不良事件而停止奥拉帕利治疗的患者比例分别为3%和1%。

 

除上述两项研究报道PARP抑制剂单药再使用之外，目前PARP抑制剂再使用的研究热点聚焦于联合其他药物以期逆转耐药。一项Ⅱ期临床研究中，PARP抑制剂联合ATR抑制剂（奥拉帕利+Ceralasertib，CAPRI）在获得性PARP抑制剂耐药的复发性卵巢癌患者（Cohort C）中显示出临床活性。共入组13例既往接受过PARP抑制剂治疗的铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌患者，既往PARP抑制剂治疗的中位时间为13个月。研究结果显示，客观缓解率（ORR）为46%，PFS为7.5个月（95%CI 4.7~NR）。

 

另外一项Ⅱ期临床研究（EVOLVE）入选使用PARP抑制剂疾病进展后的高级别浆液性卵巢癌患者，评估应用奥拉帕利联合西地尼布的有效性和安全性。纳入了34例有影像学证据提示疾病进展的患者，分成PARP抑制剂后铂敏感组、PARP抑制剂后铂耐药组、PARP抑制剂后标准化疗再次进展组。结果显示，铂敏感组ORR和疾病控制率（DCR）分别为0和82%，铂耐药组为20%和60%，化疗再次进展组为8%和62%；相应的16周PFS率分别为55%、50%和39%；1年OS率分别为82%、69%和40%。治疗的耐受性良好，不良事件是预期和可管理的。但该研究的样本量小，仍需要进行进一步的扩大样本研究。此外，PARP抑制剂联合WEE1抑制剂（EFFORT）、PIK3CA抑制剂（EPIK-O，NCT04729387）等研究正在开展中。

  

VITAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、IIb期临床研究，评估一种自体肿瘤细胞疫苗Gemogenovatucel-T（Vigil）在卵巢癌患者维持治疗中的有效性与安全性。主要分析结果显示，相较于安慰剂，一线含铂化疗后继续Vigil维持治疗可使晚期高级别卵巢癌患者有更好的无复发生存（RFS）获益，分别为11.5个月和8.4个月（P=0.078），且BRCA野生型患者获益更显著（P=0.02）。ASCO 2021年会上，研究者报告了HRP亚组分析结果，Vigil组较安慰剂组的RFS和OS均有显著改善，中位RFS分别为10.6个月和5.7个月（P=0.007），中位OS分别为26.9个月和未达到（P=0.019）。Vigil免疫疗法作为III~IV期卵巢癌患者的一线维持治疗，耐受性良好，在BRCA野生型和HRP患者中均显示出临床获益。

 

四、铂耐药复发性卵巢癌患者新型治疗方法

 

对于铂耐药复发性卵巢癌患者，治疗棘手，预后差，以姑息性治疗为主，可以选择的化疗药物越来越少，患者对化疗的反应性和耐受性也越来越差，毒性较小的靶向药物具有独特优势，去化疗也是目前探索来的主要方向。多种PARP抑制剂相继获得了美国FDA批准用于多次复发的卵巢癌患者治疗。Study42研究对既往接受三线及以上含铂化疗方案的BRCA突变铂耐药复发性卵巢癌患者给予奥拉帕利治疗，ORR达31.1%。奥拉帕利是第一个在复发性卵巢癌患者治疗中表现出临床疗效的PARP抑制剂。

 

CLIO研究显示，针对铂耐药复发性卵巢癌患者，奥拉帕利单药治疗组的ORR高于化疗组，分别为18%和6%，但尚未有统计学意义；亚组分析提示BRCA突变型患者较野生型患者获益较多。QUADRA研究中，尼拉帕利单药治疗铂耐药复发性卵巢癌患者，BRCA突变、HRD阳性和HRD阴性/未知患者的ORR分别为27%、10%和3%，这提示尼拉帕利对BRCA突变和HRD阳性铂耐药复发性卵巢癌患者有一定疗效。ARIEL2研究显示，卢卡帕利单药治疗BRCA突变的铂耐药复发性卵巢癌患者的ORR为25%。基于以上研究，奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利均被推荐用于BRCA突变的铂耐药复发性卵巢癌患者的后线治疗。

 

AURELIA研究证实，非铂单药化疗加入贝伐珠单抗可以提高铂耐药复发性卵巢癌患者的PFS和ORR。TRIAS研究中，对于铂耐药复发性卵巢癌患者，托泊替康联合索拉非尼治疗组的OS显著长于托泊替康联合安慰剂组。此外，国内阿帕替尼联合依托泊苷用于铂耐药或难治性上皮性卵巢癌患者可获得较高的反应率。TOPACIO研究中尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌患者的ORR为18%，疾病控制率（DCR）为65%，且疗效不受BRCA和HRD状态的影响。

 

免疫治疗是近年来比较热门的另一种新型抗肿瘤治疗手段，但在卵巢癌患者中的疗效并不理想。传统化疗药物治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的反应率为30%~79%，治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的反应率约为20%。KEYNOTE-100研究是一项评价帕博利珠单抗单药治疗复发性卵巢癌患者疗效和安全性的Ⅱ期临床试验，共纳入376例患者。结果显示，ORR仅为8.0%。SGO 2020年会报道的JAVELIN Ovarian 200研究中，avelumab单药对比联合紫杉醇在铂耐药/难治性卵巢癌患者中的疗效，未发现联合用药在OS或PFS方面有获益。

 

抗体偶联药物（ADC）是将抗体与细胞毒性药物通过偶联子连接起来，具有抗体的靶向性和小分子化合物的细胞毒药，是近年肿瘤治疗领域内发展最快的一类药物。LIFA是人源化抗NaPib单克隆抗体与抗有丝分裂剂auristatin E结合，通过阻断微管蛋白聚合来抑制肿瘤细胞分裂。一项II期RCT比较了LIFA与脂质体多柔比星治疗95例铂耐药复发性卵巢癌患者，结果发现LIFA组的ORR明显高于脂质体多柔比星组，分别为34%和15%（P=0.03），且中位PFS较长。

 

ASCO 2021年会上公布了FORWARD II试验部分结果，评估全球首个靶向叶酸受体α（FRα）的新型ADS——Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）联合贝伐珠单抗用于FRα阳性、铂敏感性未知的卵巢癌患者的疗效与安全性，其中铂耐药患者32例（53%），铂敏感患者28例（47%），中位治疗线数为2，ORR为47%，中位持续缓解时间（DOR）为9.7个月，中位PFS为8.3个月，中位DOR为11.8个月。其在FRα高表达患者中疗效更好，其中铂耐药患者中ORR为59%，中位PFS为10.1个月；铂敏感患者中ORR为69%，中位PFS为13.3个月。因此认为，MIRV联合贝伐珠单抗对FRα高表达的复发性卵巢癌患者具有较强的抗肿瘤活性和耐受性。MIRV加贝伐珠单抗有潜力成为FRα高表达复发性卵巢癌患者的首选联合方案。

 

上述研究表明，单药靶向治疗的疗效十分有限，联合化疗、双靶、多靶治疗在铂耐药复发性卵巢癌患者中具有潜在有效性，是目前的研究热点，有一定的应用前景。期待有更多的临床试验证实更多使患者获益的治疗方案，未来可期。

 

五、卵巢癌诊疗未来思考及展望

 

在卵巢癌患者诊断方面，一直缺乏早期且有效的诊断方法。随着对卵巢癌研究的深入及各种检测技术的发展，希望在不久的将来能发现一种敏感、有效的早期诊断或筛查方法，能够改变70%的患者就诊时已是晚期的窘境，这将对改善患者预后具有重要的促进作用。

 

在卵巢癌患者治疗方面，靶向治疗是近年来最重要的进展。卵巢癌正在从一种复发率和病死率较高的“不治之症”逐渐向一种慢性病转化。PARP抑制剂应用于维持治疗，已经使部分晚期卵巢癌患者实现了临床“治愈”，但HRD阴性患者对PARP抑制剂疗效有限，如何提高HRD阴性患者的疗效以及降低PARP抑制剂耐药是目前亟待解决的问题。此外，铂耐药复发性卵巢癌患者的治疗仍未能有突破性进展，期待更多新型靶向药物的问世以及更有效的联合治疗方案以突破当下的治疗瓶颈。

 

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张国楠 教授


张国楠，教授，电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心主任、医学伦理委员会主任委员、教授、主任医师、博士研究生导师；国务院特殊津贴专家，国之名医，天府名医。四川省学术技术带头人，四川省有突出贡献的优秀专家，四川省卫健委首批领军人才。中华医学会妇产科学分会常务委员，中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员，中国医师协会妇产科医师分会常务委员/妇科肿瘤专委会、妇科手术ERAS专委会副主任委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常务委员，国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会委员，四川省医学会妇产科学专委会主任委员/妇科肿瘤学组组长，四川省医师协会妇产科医师分会会长，四川省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员/阴道镜宫颈病变学组组长，《中华妇产科杂志》编委、《中国实用妇科与产科杂志》副主编、《实用妇产科杂志》副主编、《现代妇产科进展》副主编、《肿瘤预防与治疗杂志》副主编。

 

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