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多年以来，以铂类为基础的化疗在卵巢癌患者治疗中始终占据着举足轻重的地位。但对于反复复发的后线卵巢癌患者来说，不仅可选的化疗药物变少，化疗效果不佳，而且还会产生耐药现象，给患者的生命带来极大威胁。一直以来，妇科肿瘤工作者从未放弃过探索一种新的反复复发卵巢癌治疗方案。本病例中的患者经历2次复发，第2次复发的PFS显著缩短，且接受过一次PARP抑制剂维持治疗。患者复发灶多、腹水严重，肿瘤负荷重，但通过帕米帕利加阿帕替尼的联合治疗，病情得到有效控制。
褚超男 副主任医师
湖南省肿瘤医院妇瘤四科副主任医师
2002年毕业于中南大学湘雅医学院临床医学系，妇产科研究生，从事妇科肿瘤专业10余年，擅长妇科常见恶性肿瘤的手术、放疗、化疗及免疫、靶向治疗等综合治疗。
抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员会委员
患者诊治经过
*基本情况：
性别：女
年龄：50岁
家族史：母亲健在，父亲肺癌去世，姐姐患有卵巢癌、乳腺癌
既往史：2004年因乳腺癌于岳阳市一医院行右侧乳腺癌改良根治术，术后化疗6疗程（具体化疗药物剂量及用药时间不详）
婚育史：28岁结婚，G3P1，育有1女，配偶及子女均体健
个人史：无特殊
诊断：卵巢腺癌IC期
诊治经过
▷初始治疗（手术+含铂化疗）
患者于2014年5月13日于外院行卵巢癌全面分期术。
2014年5月20日术后病理检查提示双侧卵巢中-低分化腺癌；侵犯血管，无明显神经侵犯，盆腔各淋巴结、双侧宫旁组织、宫颈宫颈管、子宫体、网膜、双输卵管未见癌转移。免疫组化CA125 (+)，CDX-2 (-)，TIF-1(-)，Ki67 (50%+)。
腹水细胞学：（腹水）涂片见间皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、红细胞，少量呈巢状及散在分布的异型细胞（核增大、深染），疑恶性肿瘤，请结合临床。
患者于2014年5月20日术后，行6个周期多西他赛115 mg+卡铂500 mg化疗方案。
疗效评估：CR。
▷二线治疗（铂敏感复发，PFS：5年2+月，TC+维持治疗）
患者因“卵巢腺癌IC期外院综合治疗后5+年，进行性腹胀20+天”于2019.11.26第一次至我院就诊，门诊拟“卵巢腺癌IC期外院综合治疗后复发”收入我科。
*CA-125：636.80 U/ml
*2019-11-28行腹腔穿刺术，送检物（腹水）+LTC（C19-14168）：涂片中见异形细胞，考虑恶性，请结合临床。
PET-CT：腹膜后、肝门、右侧内乳区淋巴结转移；盆腹腔腹膜、网膜多发结节状肿块考虑转移；大量腹水；肺部结节考虑良性病变。
患者拒绝手术，入院后完善相关检查，检查结果提示无明显化疗禁忌；于2019.11-2020.4行6个周期TC方案。
疗效评估：PR。
2020年6月予以奥拉帕利300 mg BID 口服，进行维持治疗。患者持续使用6个月，直到2020年12月因个人因素终止奥拉帕利使用。
▷三线治疗（铂敏感复发，PFS：1年2+月，PARP抑制剂+抗血管生成药）
患者停奥拉帕利维持治疗半年后，于2021年06月16日门诊复查，CA-125为363.3 U/ml。再次行CT显示：卵巢癌术后改变，大网膜、腹盆腔腹膜转移瘤较前增多、增大，直肠受侵可疑；双侧腹股沟区多发淋巴结同前；盆腔积液较前增多。
诊疗过程分析：该患者本次检查，发现肿瘤标志物升高，影像学提示转移瘤有明显增大，又伴有中量腹水，考虑病情有进展，经过讨论分析，患者距离末次化疗有1年+，属于铂敏感复发，建议使用以铂为基础的化疗联合抗血管生成靶向治疗。但由于患者既往有乳腺癌及卵巢癌病史，已行18程化疗，对化疗有心理排斥，同时也不愿意住院治疗，而患者为BRAC1突变，既往使用PARP抑制剂，实体瘤有缩小，对PARP抑制剂的治疗效果更有信心。
基于以上情况，患者于2021年6月18日开始予以帕米帕利40 mg BID 联合阿帕替尼250 mg Qd 使用。
2021-09-17CT复查与2021年6月16日CT对比显示：卵巢癌术后改变；大网膜、腹盆腔腹膜转移瘤较前减少、缩小；双侧腹股沟区多发淋巴结大致同前，盆腔积液较前减少。
该患者服用帕米帕利一个月后，CA125即下降到129 U/ml，3个月后降至13.6 U/ml，达正常水平。
该患者治疗过程中，只有轻微恶心、呕吐，未发生贫血、血小板减少等相关血液不良反应；肝肾功能等亦无其他异常。
近期随访情况：患者于2021年12月17日来院复查，肿瘤标志物正常，影像学中显示实体瘤与9月份CT结果相仿，并且无明显腹水。
病例小结
该患者7+年的时间里经过两次复发，虽在第一次复发治疗时应用PARP抑制剂维持治疗，但患者停药半年后还是再次复发，且PFS显著缩短，这给临床治疗提高难度，而通过帕米帕利及阿帕替尼的联合治疗，病情再次稳定如初；这一联合治疗方案不仅在疗效上，同时在安全性上也给了患者极大的保障；目前该患者服药已经8个月+，期待这一方案更带给患者更长的PFS。
专家点评
唐迪红 教授
湖南省肿瘤医院妇瘤四科主任医师
从事妇科肿瘤临床工作二十多年，熟悉妇科肿瘤领域的国内外新进展、新动向。擅长妇科肿瘤手术，尤其擅长疑难的妇科恶性肿瘤手术，精通妇科肿瘤的放射治疗及化疗，特别是对卵巢癌，宫颈癌，子宫内膜癌的综合治疗具有丰富的经验，对卵巢恶性生殖细胞肿瘤及复发难治性卵巢上皮癌的治疗颇有研究及体会，近年来开展基因多态性检测以指导妇科恶性肿瘤患者的个体化治疗及遗传学咨询，能为妇科肿瘤病人提供全方位的个体化综合治疗；重视年轻妇科恶性肿瘤患者生理、生育功能的保留，率先在湖南省开展年轻早期宫颈浸润癌保留生育功能的腹腔镜手术。参与多项科研，发表论文20余篇，参编著作3本。
本病例为“双侧卵巢中-低分化腺癌IC期”患者，于2014年5月20日发病，经手术+含铂化疗后，达临床CR。5年2+月后，患者迎来第一次复发。卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后6个月内的复发。铂敏感复发患者的系统性治疗原则是首选以铂类为基础的联合化疗或联合贝伐珠单抗，再予以PARP抑制剂或贝伐珠单抗维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发风险。该患者经TC化疗达到CR后，选用奥拉帕利维持治疗6个月，符合治疗原则。
不过可惜的是经济原因使患者停药，且在停药6个月后，患者再次复发。第2次复发的PFS为1年2+月，明显缩短。对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗称为后线治疗。后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而PARP抑制剂毒性较小，相对于化疗药物，其用于后线治疗具有独特的优势。
帕米帕利是中国首个获批复发性卵巢癌PSR和PRR治疗方案的PARP抑制剂，适应证为已知致病或疑似致病的胚系BRCA突变的既往接受过两线或两线以上化疗的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。无论是铂敏感还是铂耐药患者，均可用帕米帕利进行治疗，来消除疾病，而非“维持治疗”。
这一适应证的获批主要是基于BGB-290-102研究。该研究提供的有效性和安全性证据为帕米帕利纳入指南推荐提供了坚实的基础。研究显示，接受帕米帕利治疗的晚期PSOC患者的的客观缓解率（ORR）为64.6%，PROC患者的ORR为31.6%，中位持续缓解时间（DOR）分别为14.5个月和11.1个月，中位无进展生存期（PFS）分别为15.2个月和6.2个月。尤为引人注目的是，无论是PSOC患者还是PROC患者，均可从帕米帕利的治疗中获益。
在安全性方面，帕米帕利同其他PARP抑制剂一样，不良反应（AE）以血液学毒性为主，其他不良反应大多为1~2级。研究显示，口服帕米帕利60 mg BID单药治疗，91.1%的患者可以使用帕米帕利完成既定的治疗计划，坚持长期用药，且持续治疗未终止，仅有7.1%的患者因AE而停药。
关于PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗铂敏感型复发性卵巢癌患者的效果，study 4研究、NSGO‑AVANOVA2/ENGOT‑ov24研究、MEDIOLA研究均对此进行了探索，提示PARP抑制剂联合抗血管生成药物的联合方案治疗铂敏感型复发性卵巢癌具有潜在的协同效应。这与该患者的治疗结果不谋而合。该患者自2021年06月16日发现卵巢癌二次复发，2021年6月18日开始服用帕米帕利40 mg BID 联合阿帕替尼850 mg qd，影像学检查和CA125均显示病情得到有效控制，提示该治疗方案有效，当然还需要后续跟踪治疗，获得更多更有利的数据支持。
王莉 教授
河南省肿瘤医院妇瘤科主任，河南省宫颈癌诊疗中心主任
河南省政府重大民生实事项目宫颈癌筛查专家组长
国家卵巢癌质量控制专家委员会委员
国家宫颈癌质量控制专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会委员
中国临床肿瘤学会专家委员会副主任委员
中国抗癌协会妇瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会常委
中国抗癌协会腹膜癌专委会常委
中华医学会肿瘤分会妇瘤学组委员
CSCCP委员
中华医学会第三届妇科肿瘤专委会委员
河南省医学会妇科肿瘤专委会前任主任委员
河南省医院协会妇科肿瘤规范化诊治管理分会主任委员
河南省抗癌协会妇瘤专业委员会副主任委员
河南省医师协会妇瘤专业委员会副主任委员
河南省直机关“三八红旗手”
国家卫健委“先进工作者”
卵巢癌患者初始治疗，无论是分期手术、初始减瘤手术、或中间减瘤手术，R0切除及铂类药物联合化疗是治疗的基石。FIGOⅡ期及以上的高级别浆液性/高级别子宫内膜样卵巢癌或携带有BRCA突变的其他病理学类型卵巢癌患者均需要考虑在初始治疗结束且获得临床缓解后，开始维持治疗，以期最大程度地延长疾病无进展生存期、提高临床治愈率。用于初始卵巢癌患者维持治疗的靶向药物主要有贝伐珠单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）。该患者初始治疗为2014年，FIGO分期为I期，初始治疗后定期复查。
对复发的上皮性卵巢癌，首先根据无铂间期将患者分为铂敏感复发和铂耐药复发，从而采取相应的治疗措施。该病人第一次复发时为铂敏感复发，以铂类为基础的联合化疗，达到临床缓解后予以奥拉帕利维持治疗，符合美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）、中国临床肿瘤协会妇科肿瘤专家委员会（CSCO）指南推荐。该患者第2次复发仍为铂敏感复发，由于患者排斥化疗，给予帕米帕利联合阿帕替尼口服治疗。
根据CGCS及CSCO指南推荐，对于二线及以上化疗且携带有BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者，可采用帕米帕利单药治疗。
目前，对于PARP抑制剂维持治疗后再用PARP抑制剂维持治疗，仅OReO临床研究结果显示有临床获益，但是对于PARP抑制剂维持治疗后再用PARP抑制剂治疗，尚无临床研究给予指导。由于该患者BRCA1阳性，在前方已经使用过奥拉帕利维持治疗后又使用帕米帕利联合阿帕替尼联合治疗，已显示出较好的临床效果，是否能够说明PARP抑制剂维持治疗后，BRCA1/2基因突变者再次给予PARP抑制剂与抗血管生成药物联合应用仍有临床获益，尤其是帕米帕利联合阿帕替尼治疗，是否比帕米帕利单药应用有更好的临床获益，值得关注。
参考资料
[1] National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology. Ovarian cancer, Version 1.2021. https://www.nccn.org.
[2] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 中卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）.《中国癌症杂志》2021年第31卷第6期.
[3] 中国临床肿瘤协会妇科肿瘤专家委员会（CSCO）卵巢癌诊疗指南（2021年版）.
[4] Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741.
