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卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，其死亡率居妇科肿瘤的首位，对女性患者的生命造成严重威胁。2015年，我国约有52100例新发病例，约有22500名患者因此死亡。约70%的卵巢癌患者，经初始治疗后会遭遇反复复发的命运，经历过反复甚至数十次的化疗后，最终会走到“铂类耐药”这条不归路。因此，对于铂类耐药患者治疗策略的探索是非常有必要的。本例患者历经7次复发，经历手术、铂类药物、紫杉醇、抗血管生成药物、免疫抑制剂等多类药物治疗、放疗和PARP抑制剂维持治疗。该病例患者从帕米帕利+呋喹替尼+帕博利珠单抗治疗中获益，这一治疗方案或许将为后线复发、铂耐药或铂难治卵巢癌患者的临床治疗拓宽思路，服务更多患者。
陈叶珊 医师
陈叶珊，博士，主治医师，在华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心从事妇科肿瘤放化疗。湖北省临床肿瘤学会（ESCO）专家委员会委员，湖北省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会青年委员会（第一届）委员，主持国家自然科学基金及华中科技大学自主创新基金课题各一项，发表多篇肿瘤研究相关SCI 文章。
患者诊治经过
▷一线治疗
性别：女
年龄：50岁
2007.1 外院行全子宫+双附件+大网膜+阑尾切除术，术后病理：（双侧卵巢）浆液性乳头状囊腺瘤（R2），术后分期：IIIb期；
2007.1-6 紫杉醇+卡铂（TP）方案化疗*8；
▷二线治疗（铂敏感复发，PFI：3.5 ys）
2010.11 复查发现阴道残端赘生物，取活检病理示阴道残端腺癌；
2010.12-2011.8 行紫杉醇+卡铂（TP）方案化疗*6，瘤床区放疗（DT50GY）；
▷三线治疗（铂敏感复发，PFI：3 ys）
2014.8 因CA125持续上升，全身PET/CT检查示肝门区结节、腹膜后多发淋巴结及脾脏代谢异常升高，考虑为新发转移性病灶；
2014.8.6-2015.1.23 吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗*6 （6周期化疗后疗效评价为CR）；
▷四线治疗（铂敏感复发，PFI：10 m）
2015.10 再次复查CA125由88.3U/ml逐渐升高至548U/ml，腹盆腔CT提示脾脏病灶较前增大，腹膜后、双侧盆壁及腹股沟淋巴结增多增大，考虑疾病进展；
2015.11.5-2016.5.13 多西他赛+奈达铂*8；
2016.7.26 腹盆腔CT：脾脏前部强化欠均，见小结节状强化影，较前缩小，腹盆腔及腹膜后未见明显肿大淋巴结，疗效评价PR；
▷五线治疗（铂敏感复发，PFI：8 m）
2017.2.3 复查腹盆腔CT：脾脏前部强化欠均匀，可见小结节状弱强化影，考虑转移瘤可能，CA125：45.6 U/ml；
2017.2.8 多西他赛+顺铂*1，复查CA125：54.3 U/ml；
2017.3.3-7.20 长春瑞滨+奥沙利铂*3，脾脏占位病灶X刀放疗，PTV: 40Gy/5F；
放化疗后复查腹盆腔CT：脾脏占位消失，CA125正常，综合评价疗效为CR；
▷六线治疗（铂耐药复发，PFI：4 m）
2017.11.1 因CA125升至115.3 U/L，行全身PET/CT示腹膜后及双侧腰大肌多发肿大淋巴结，代谢增高，考虑为转移性病变；
2017.11-12 长春瑞滨+阿帕替尼*2；
2018.3 因出现肠梗阻而暂停化疗，行肠道支架植入术；
2018.5 复查CA125: 131 U/ml；
2018.5-8 紫杉醇+卡铂*5，化疗后复查CA125降至14 U/ml，影像学评价为PR；
2018.9 奥拉帕利维持治疗
▷七线治疗（PFI：9 m，其中包含奥拉帕利维持治疗半年）
2019.5 因CA125持续升高至126 U/ml，复查腹盆腔MR示腹膜后多发淋巴结肿大，双侧腰大肌占位，较大者约31*21 mm，左侧输尿管上段可疑受累；
2019.5.22 脂质体阿霉素+顺铂*1，因CA125稍有升高，患者坚持要求换药；
2020.5.26 因出现肠梗阻行回肠造口术+剖腹探查术+肠黏连松解术；
2019.6.13-8.23 白蛋白紫杉醇+奈达铂*4，CA125由206.7 U/ml下降至58 U/ml；
2019.9.23-9.30 双侧髂腰肌病灶射波刀放疗DT: 37.5Gy/5F；疗效评价为PR；
2019.10.16 复查腹盆腔MR示右侧腰大肌-髂腰肌不规则条片软组织信号影，其中右侧腰大肌上段旁病灶疾病消失。
▷八线治疗（PFI：9 m，疾病持续状态）
2020.6 左侧外阴、大腿内侧皮下多发暗红色结节，取活检病理，（真皮内见肿瘤团块）转移性腺癌；
2020.7.15-12.23 培美曲塞+奥沙利铂+PD-1*5；
2020.12.20 腹盆腔MR示右侧腰大肌-髂腰肌-闭孔内肌/外肌见不规则条片状、结节状强化灶，病灶整体范围较前片变化不明显，左侧腰大肌旁结节较前稍增大，疗效评价SD；
2021.1.23 复查CA125：601.1 U/ml；HE4：2264.5 pmol/L；
2021.1.26 伊立替康+来曲唑*1，复查CA125：782.2 U/ml ；
2021.2.24 单药多柔比星脂质体*1；
2021.3.21 查体：左侧大腿根部可触及12枚结节，会阴部多枚结节，延伸至会阴后联合；
2021.4.9 腹盆腔MR：阴道残端未见明显肿块影，直肠左侧不规则斑片影，强化明显，较前（2020.12.18）范围增大，直肠壁增厚强化，较前明显，范围增大；膀胱壁弥漫性增厚，局部结节影，右侧腰大肌-髂肌-髂腰肌-闭孔内肌/外肌不规则条片状、结节状强化灶，坏死成分增多，左侧腰大肌及髂肌旁强化结节灶，较前增大，双侧会阴及大腿内侧根部皮肤结节状、条片状强化灶，较前增多、增大；
▶八线治疗前后影像评估：
▶2021.5.15 帕米帕利+呋喹替尼+帕博利珠单抗治疗至今；
疗效评价：缩小的SD。
病例小结
患者2017年1月因“卵巢浆液性乳头状囊腺瘤（R2），IIIb期”行手术治疗，术后TP化疗8疗程。14年来患者历经7次复发，PFI逐渐缩短。第5次复发时，PFI为4个月，由于为铂耐药复发，选择抗血管生成药治疗，但因肠梗阻严重，2个疗程后停止，症状缓解后，给予含铂化疗达PR后，行奥拉帕利维持治疗。第6次复发时，PFI为9个月，得益于PARP抑制剂维持治疗，PFI较前次延长，最终通过5疗程含铂化疗、病灶射波刀放疗，达临床PR，后又因肠梗阻手术治疗。在疾病持续状态下，9个月后患者病情再次进展，迎来第7次复发，虽然此次复发的PFI为9个月，但治疗十分曲折，先后行培美曲塞+奥沙利铂+PD-1*5、伊立替康+来曲唑*1、单药多柔比星脂质体*1等多疗程多方案化疗，虽然CA125有所下降，但腿部及外阴、会阴复发转移灶及盆腹腔病灶呈进展趋势，临床治疗变得十分棘手。
国内外指南对于铂耐药/难治卵巢癌患者的治疗策略有限，2021 NCCN指南推荐，对于铂耐药和持续性卵巢癌的患者，推荐参加临床试验、和/或最佳支持治疗、和/或复发治疗。且对于这类患者，非铂类单药化疗目前无首选药物，荟萃分析的总体有效率仅为10%~20％，中位PFS约3~4个月，中位OS约9~12个月。
不过，随着对PARP抑制剂研究的深入，PARP抑制剂治疗铂耐药/难治卵巢癌患者显示初步疗效，国际国内指南也均推荐PARP抑制剂作为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌患者的治疗方案。尤其2019年SGO会议上，一项关于“上皮性卵巢癌使用PARP抑制剂后再使用PARP抑制剂”的一项小型研究表明，前线使用过PARP抑制剂的患者并不完全耐药，前线使用PARP抑制剂并不一定意味着未来PARP抑制剂的耐药，初始使用PARP抑制剂的毒性与第二次使用PARP抑制剂的毒性无显著相关性。
ANNIE（II期）研究中，尼拉帕利+安罗替尼治疗铂耐药复发卵巢癌患者的ORR达53.3%。OPAL研究 (II期) 队列A中，尼拉帕利+贝伐珠单抗+Dostarlimab（PD-1i）治疗1~2线铂耐药卵巢癌患者也初显疗效。众所周知，肿瘤需要促进血管生成来维持其生长，在这个过程中其DNA复制压力增加，对同源重组更加依赖，相应基因的表达也会增加。PARP抑制剂与抗血管生成药两者一个抑制合成修复，一个抗血管生成，两者联合已经具有协同作用，那么在这样的情况下再加上免疫治疗，利用肿瘤免疫微环境，使PARP抑制剂+抗血管生成药物+免疫治疗药物这样的强强联合治疗方案成为克服PARP抑制剂耐药和提高疗效的关键。
除了以上数据，我国自主研发的PARP抑制剂帕米帕利，由于其强效、低耐药性和高血脑屏障穿透力的独特作用机制，在后线复发卵巢癌患者治疗中凸显优势。2021年5月15日，患者开始帕米帕利+呋喹替尼+帕博利珠单抗治疗至今，CA125逐渐回落，影像学检查示盆腹腔病灶较前缩小。这一治疗效果不仅显示出在反复复发、难治性卵巢癌患者中，PARP抑制剂联合抗血管生成似乎具有可耐受的抗肿瘤活性，还发现PARP抑制剂联合抗血管生成+免疫治疗铂耐药复发性卵巢癌患者显示出良好疗效，特别是对于BRCA野生型患者，值得进一步探索。
专家点评
李贵玲 教授
李贵玲，医学博士、主任医师，武汉协和医院肿瘤中心副主任，武汉协和医院肿瘤中心肿瘤妇科主任。中国临床肿瘤协会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会 副主任委员，中国抗癌协会妇瘤专委会委员，中国医师协会近距离放疗专委会委员，湖北省抗癌协会理事，湖北省抗癌协会妇瘤专委会副主任委员，武汉市抗癌协会放疗专委会常务委员，第四届中国青年科技工作者协会委员。
卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，其死亡率居妇科肿瘤的首位，对女性患者的生命造成严重威胁。卵巢癌起病隐匿，多数患者就诊时已进展至晚期，即便通过手术联合化疗达到临床缓解，仍有约70%的卵巢癌患者会出现铂耐药复发。复发患者预后差，生存期短，铂耐药卵巢癌患者的治疗方案有限，可使用的化疗药物包括脂质体阿霉素、吉西他滨、拓扑替康、依托泊苷、多西他赛等，但这些单药化疗方案的客观有效率大约只有10%～20%，中位无进展生存仅为3～4个月。2021 NCCN指南讲到，铂耐药/难治卵巢癌患者的治疗策略有限，推荐患者参加临床试验、和/或最佳支持治疗、和/或复发治疗。
本例患者先后历经7次复发/疾病进展，接受过TP化疗+放疗、吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗化疗、多西他赛+奈达铂、多西他赛+顺铂、长春瑞滨+奥沙利铂+X刀放疗、长春瑞滨+阿帕替尼、脂质体阿霉素+顺铂、白蛋白紫杉醇+奈达铂、培美曲塞+奥沙利铂+PD-1、伊立替康+来曲唑、多柔比星脂质体等多种放化疗方案，并应用过奥拉帕利维持治疗，中间还出现过严重肠梗阻，第7次复发时，多种化疗方案治疗下仍呈现疾病进展状态，临床治疗十分棘手。
基于优秀的研究数据和独特的作用机制，帕米帕利成为中国首个获批复发性卵巢癌PSR和PRR患者治疗方案的PARP抑制剂，适应证为已知致病或疑似致病的胚系BRCA突变的既往接受过两线或两线以上化疗的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。通过帕米帕利的适应证来看，无论是铂敏感还是铂耐药，均可用帕米帕利进行治疗，而非“维持治疗”。
从作用机制来看，首先，帕米帕利是目前已知唯一一款非药物泵（P-gp）底物，具有潜在抗耐药性，对化疗耐药和其他PARP抑制剂耐药的卵巢癌患者存在潜在疗效。其次，帕米帕利在生化水平上对PARP1/2酶具有高选择性和高捕获性，具有强效的抗肿瘤能力。第三，动物试验中，通过PARP抑制剂血脑屏障穿透能力对比，发现帕米帕利血脑屏障穿透能力较其他三种PARP抑制剂更强。
而对于帕米帕利的疗效，从BGB-290-102研究的结果中可以看出，铂敏感患者使用帕米帕利的客观缓解率（ORR）为64.6%，铂耐药患者的ORR为31.6%，中位持续缓解时间（DOR）分别为14.5个月和11.1个月，中位无进展生存期（PFS）分别为15.2个月和6.2个月。
另外，在免疫治疗联合PARP抑制剂的MEDIOLA研究中，奥拉帕利+Durvalumab治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌患者，ORR达71.9%，结果令人惊喜。但是研究患者样本量相对来说比较少，所以扩大样本量之后的进一步研究，还有对照研究都值得期待。呋喹替尼作为一种靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），以VEGFR激酶家族为作用靶点，能够较好地抑制肿瘤转移和肿瘤血管生成。临床研究证明，该药物具有靶外毒性低、药物耐受性好、作用强等多种优点。
最终，患者选择帕米帕利+呋喹替尼+帕博利珠单抗治疗至今，病情得到控制，影像学显示病灶较前缩小，CA125也逐渐下降。这一结果提示，帕米帕利、抗血管生成药、免疫抑制剂的联合治疗方案，对于铂耐药或铂难治性卵巢癌患者的治疗是有效的。因此，期待该患者的后续治疗结果及更多的相关研究，为后线复发的铂耐药或铂难治性卵巢癌患者的治疗带来福音。
高庆蕾 教授
高庆蕾，三级教授、主任医师、博导，华中科技大学同济医学院附属同济医院妇瘤科副主任，国家“万人计划”，科技部“中青年科技创新领军人才”，中国抗癌协会肿瘤微环境专委会副主任委员，湖北省临床肿瘤协会妇科肿瘤专委会主任委员，湖北省医学会妇科肿瘤分会常务委员。擅长从事妇科恶性肿瘤手术与综合治疗，长期围绕卵巢癌的早诊、转移和耐药开展基础与临床转化研究；获得国家自然科学基金6项，科技部重大专项1项，获国家发明专利5项；发表SCI论文100余篇，IF>10分 9篇，总IF 560+分，他引1800+次；获全国妇幼健康科技一等奖（第一完成人）和“荣耀医者”青年创新奖第一名。
晚期卵巢癌患者会经历多次复发多次化疗，从铂敏感变成铂耐药，成为医师棘手的难题。对于铂类耐药的复发性卵巢癌患者，标准治疗方案是无铂化疗，指南推荐的药物有多西他赛（ 22%有效率）、吉西他滨（ 19%有效率）、拓扑替康（ 20%有效率）、脂质体阿霉素（ 26%有效率）、口服依托泊苷（ 27%有效率）以及紫杉醇（ 21%有效率），可见这些无铂化疗方案的有效率比较低，一般情况下仅有10%~20%，且有效时间较短，仅为3~4个月。
Study 42、QUADRA等研究已经证实，PARP抑制剂单药治疗后线复发性卵巢癌患者初显疗效。而我国自主研发的PARP抑制剂帕米帕利的BGB-290-102研究数据显示，对BRCA突变阳性、既往接受过≥二线治疗的晚期卵巢癌患者，不论PSOC还是PROC，使用帕米帕利治疗均取得显著疗效。
对于铂耐药患者，NCCN指南推荐PARP抑制剂用于3L+BRCAm/4L+HRD复发患者，推荐方案为单药治疗。国内指南推荐PAPR抑制剂用于3L+BRCAm复发患者，推荐方案为单药或联合PD1治疗。
一项国内多中心、II期研究ANNIE 研究显示，PARP抑制剂+小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗铂耐药复发卵巢癌患者的ORR达53.3%。
TOPACIO研究中尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药或难治卵巢癌患者。最终结果显示，无论患者tBRCA及HRD状态，尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药/难治卵巢癌患者的ORR为18%，mPFS为3.4个月，患者可产生持久应答。
从本病例及指南推荐和相关研究中可以看出，铂耐药复发卵巢癌患者的治疗中，PARP抑制剂、抗血管生成药、联合免疫治疗均显示一定疗效，值得进行更深入的研究和探索。
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