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卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，近些年，PARP抑制剂维持治疗已经成为以往未使用过PARP抑制剂的新诊断卵巢癌和铂敏感复发患者的标准治疗。尽管大多数患者能够从PARP抑制剂维持治疗中获益，但绝大多数最终依然是病变进展。然而，PARP抑制剂维持治疗后复发的对含铂化疗有反应的患者是否能再次从PARP抑制剂中获益，一直是广大临床医生所关注的问题。那么是否可以重复应用PARP抑制剂进行治疗？治疗效果如何？本次病例分享将通过真实世界病例的治疗疗效探讨PARPi after PARPi 的问题。
刘国臣 医师
中山大学肿瘤防治中心妇科主治医师，医学博士。本科毕业于中山大学中山医学院，博士毕业于中山大学肿防治中心。擅长宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤的手术及化疗。以第一作者在JNCI、Journal of Surgical Oncology、GRP、 Medicine等国外SCI 期刊发表多篇专业论文。
患者基本情况
时间：2019.11
性别：女
年龄：62岁
主诉：体检发现双侧附件占位及腹水一周
生育史：G2P2
既往史：（-）
家族史：（-）
体格检查：全身浅表淋巴结未触及；腹部膨隆；左附件区可触及包块，包块大小4×4×3 cm，实性，质地中，边界不清，活动度差，下缘距离肛门约6 cm，子宫直肠窝未触及结节。余未及异常。
检验：CA125：1745 U/ml，CA153：182.7 ng/ml，HE4：1107 pmol/L。
影像：PET/CT检查示双侧附件占位，代谢增高，考虑恶性病变，卵巢癌可能性大，腹膜广泛增厚，代谢增高，考虑腹膜多发转移。肝、胆、胃肠未见异常。
其它：胃镜（-），肠镜提示多发息肉。
患者诊治经过
▷2019.11-2020.4 初始治疗
①2019-11-07 探查手术
腹腔镜下探查：肝膈面、大网膜、前腹壁、肠表面、系膜表面、盆腔腹膜可见广布粟粒状结节，局部融合成片，被覆脓苔样污浊。双侧卵巢、输卵管正常形态丧失，质脆，表面颗粒样。子宫后壁、直肠前壁可见肿瘤种植转移。腹盆腔淋巴结未见明显肿大。行双侧附件切除+腹壁肿物切除活检。
术中冰冻切片病理：分化差的癌
术中HIPEC：卡铂740 mg+5%葡萄糖溶液3000 ml 灌注1小时。
探查术后病理：双侧附件、腹壁肿物符合卵巢高级别浆液性癌。免疫组化结果：CK7（+），CA125（+），Pax-8（+），WT1（+），p53（弥漫强+），p16（灶性+），ER（95%+），PR（-），Napsin A（-），Ki-67（热点区90%+）。肿大。取前腹壁及卵巢表面肿瘤结节送检冰冻病理示分化差的癌。
诊断：卵巢高级别浆液性乳头状癌IIIC期
2019-11 基因检测：体细胞变异基因检出3个变异，其中1个与靶向药相关；BRIPI基因检出疑似致病突变，提示HRR通路异常可能。
②2019.11-2020.01 NACT+IDS
2019.11.11 行新辅助化疗：紫杉醇（270 mg ivd）化疗1程 ，2019.12.03-12.24 行TC化疗2程（紫杉醇270 mg+卡铂800 mg）。治疗期间出现的不良反应（AE）主要为骨髓抑制（2级）、脱发（2级）、恶心（2级）。
2019.12.24复查CA125：67.29 U/ml，CA153：70.2 ng/ml，HE4：160.5 pmol/L。
2020.1 卵巢癌综合治疗后复查PET/CT示：双侧附件术后缺如，术区未见明确肿物影。肠系膜、大网膜、盆腹腔腹膜多发污垢样、结节样改变，考虑肿瘤种植转移灶。
2020.1.14 行IDS手术（满意减灭肿瘤细胞）：开腹全子宫切除+大网膜切除+双侧盆腔淋巴结清扫+双侧腹主动脉旁淋巴结清扫+肝部分切除+膈肌肿物切除+膈肌修补+小网膜切除+双侧输尿管松解+盆腔粘连松解。
术中HIPEC：卡铂600 mg+5%葡萄糖溶液3000 ml 灌注1小时。
2020.1 术后病理：大网膜、膀胱反折腹膜、结肠旁沟腹膜结节、膈肌+右肾脂肪囊等纤维脂肪结缔组织中见少量异型细胞呈巢状分布，结合病史及免疫组化结果，诊断为低分化腺癌，符合高级别浆液性癌，伴治疗后改变。
③2020.1-2020.4 行术后化疗，其中，ACT治疗1疗程，2020.1-20 行紫杉醇1疗程（260 mg ivd），2020.2.7-4.25行TC化疗4疗程（紫杉醇240 mg+卡铂700 mg），化疗期间AE为骨髓抑制（3级）、脱发（2级）、恶心（2级）。
2020.4.28复查CA125：25.59 U/ml，CA153：16.14 ng/ml，HE4：50.37 pmol/L。
2020.4 卵巢癌综合治疗后复查CT，对比2020.01.06CT，子宫、双侧附件术后缺如，术区未见明确肿物影。肠系膜、腹盆腔腹膜增厚紊乱，较前好转。疗效评价CR。
▷2020.5-2021.1 维持治疗
初始治疗结束后给予奥拉帕利口服维持治疗（300 mg bid），用药期间出现AE，主要为贫血（1级）、恶心（2级）。
▷2021.1 复发（PFS：9个月）
▶辅助检查
2021.1.6 复查CA125：147 U/ml，CA153：44.2 ng/ml，HE4：213 pmol/L。
2021.1 卵巢癌术后化疗后PET/CT：肝脾包膜区、右侧结肠旁沟、盆腔腹膜多发病灶代谢活跃，考虑转移。疗效评价PD。
▶治疗经过
①2021.1-2021.5 行二线化疗6疗程，药物为白蛋白紫杉醇400 mg+顺铂100 mg+贝伐珠单抗400 mg。当地医院CT检查示，卵巢癌术后化疗后，肝脾包膜区、盆腔腹膜多发结节影，对比外单位片，较前缩小，部分已不明显。疗效评价PR。
2021.5.7 二线化疗后复查CA125：21.8 U/ml，CA153：39.9 ng/ml，HE4：124 pmol/L。
②2021.6-至今 二线维持治疗
二线化疗结束后，给予帕米帕利口服维持治疗（40 mg bid）至今，其中，不良反应主要为贫血（2级）、白细胞减低（1级）。CA125稳定在正常水平以下。疗效评价NA。
病例小结
本病例为患“卵巢高级别浆液性乳头状癌 IIIC期”的老年患者，腹腔镜评估见患者盆腹腔内肿瘤多处转移，手术存在较大挑战，为降低手术风险，尽可能使手术达到R0，探查术中给予HIPEC，并选择NACT+IDS治疗方案，IDS手术达到满意的肿瘤细胞减灭，并在术中再次给予HIPEC，新辅助化疗和IDS术后化疗均为TC化疗，虽然出现骨髓抑制等不良反应，但根据CA125及影像学检查，评估初始治疗达CR。虽然术后给予PARP抑制剂维持治疗延缓复发，但患者仍在初始化疗结束后的9个月复发，为部分铂敏感复发，结合影像学检查提示肿瘤复发灶为多发，不推荐二次肿瘤细胞减灭术，为提高治疗效果，二线化疗方案为含铂化疗联合贝伐珠单抗，经6疗程化疗，肿瘤标记物检查CA125降至正常范围，但HE4仍较高，未做影像学评估。对于本例PARP抑制剂维持治疗后的部分铂敏感复发卵巢癌患者，二线治疗结束后的关键问题就是延长PFI，改善患者生存。
虽然，PARPi after PARPi 存在争议，但小样本的回顾性分析显示，前线使用过PARPi不一定会对后续使用PARPi耐药，特别是前线PARPi维持治疗有效，复发后对铂类化疗有反应的患者。根据现有的PARPi after PARPi相关研究，以及PARPi帕米帕利102研究的数据，综合考虑后对该患者选择帕米帕利进行二线维持治疗，使用至今，患者效果良好，不良反应较轻，耐受性可。
专家点评
李庆水 教授
山东省肿瘤医院卵巢肿瘤科主任医师/研究员。
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委，国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会委员，山东省抗癌协会妇科肿瘤分会副主任委员，山东省抗癌协会妇科肿瘤分会卵巢癌学组主任委员，山东省疼痛医学会卵巢癌多学科协作专业委员会（OC-MDT）主任委员，山东卵巢癌诊治联盟专家委员会主任委员，山东医学伦理学会临床伦理分会妇科学工作委员会主任委员，中国临床肿瘤学会（csco）妇科肿瘤专家委员会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤科普教育基地专家委员会委员，北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会委员，JCO中文版—妇科肿瘤专刊编委，山东省医学会妇科肿瘤分会委员，山东省医师协会妇产科分会常委，山东医学伦理学会临床伦理分会常务理事，山东省保健协会生殖健康分会常委，山东省医院品质管理联盟妇产科专业委员会常委，山东省抗癌协会理事。
对于晚期卵巢癌患者的治疗，手术联合化疗是基础，且手术达R0是关键。该患者病变广泛，且年龄较大，手术难度大且术后并发症发生风险大，因此，为达到满意的肿瘤细胞减灭水平，可选择NACT+IDS。虽然，目前对卵巢癌进行NACT一直存有争议，但目前的共识是，经过妇科肿瘤医师评估后，认定PDS无法达到R0切除的晚期卵巢癌患者，行NACT后再施行IDS，其疗效不劣于PDS。必须由妇科肿瘤医师进行评估，决定是否先行NACT。对于一些虽然机体状态适合于PDS，但如果妇科肿瘤医师认定达到满意减瘤可能性不大的患者，应推荐NACT，而不采用PDS。先接受NACT患者的围手术期和术后并发症发生率及病死率更低，住院时间更短。
众所周知，即使初始治疗后得到缓解，但仍有70%以上的卵巢癌患者面临复发的问题，且随着反复复发，患者多会发生铂类药物耐药、铂类药物过敏、化疗不耐受、身心受创等情况，临床治疗上十分棘手。庆幸的是，近年来，随着抗血管生成药物、PARP抑制剂等靶向治疗药物的出现及相关维持治疗研究结果的公布，有效地延长了晚期患者的生存期，改变了卵巢癌的治疗策略。
该病例中的患者初始治疗达CR后口服奥拉帕利维持治疗，9个月后复发。对复发的上皮性卵巢癌，首先根据PFI或无铂治疗间期对患者进行分型，从而采取相应的治疗措施。铂类敏感复发患者，经评估能再次满意切除者（R0切除），推荐二次（再次）细胞减灭术。AGO DESKTOP III/ENGOTov20研究也显示，二次减瘤术可以为复发性卵巢癌患者带来生存获益。关于二次细胞减灭术患者的选择，国际上仍缺乏统一的标准。通常而言，接受二次细胞减灭术的患者，复发灶多为孤立或寡转移灶，应无腹水，也无广泛的腹膜癌灶，但显然该患者是不适宜的。
根据我国指南，对铂类敏感性复发卵巢癌患者的药物治疗，首选以铂类为基础的联合化疗或联合贝伐珠单抗，再予以PARP抑制剂或贝伐珠单抗维持治疗。在我国已获批上市的PARP抑制剂中，帕米帕利是我国自主研发的PARP抑制剂，也是中国首个获批复发性卵巢癌PSR和PRR治疗方案的PARP抑制剂。其适应证为已知致病或疑似致病的胚系BRCA突变的既往接受过两线或两线以上化疗的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。但铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的持续治疗尚未获批。
帕米帕利相关的研究显示，其具有高选择和高捕获性、低耐药性以及高血脑屏障穿透性。基于其已经公布的研究数据及作用机制特点，主诊医师为患者选择了帕米帕利进行复发后的维持治疗。但需要注意的是，该患者面临PARPi after PARPi 的问题，目前疗效仍存争议，需慎重考虑。
李俊东 教授
中山大学肿瘤防治中心妇科主任，主任医师，博士生导师，卵巢癌研究大PI。
专长妇科肿瘤（卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌等）诊断与治疗。擅长各种妇科肿瘤的微创手术及多学科联合手术。专注卵巢癌多学科协作（MDT）的基础及临床研究。国内率先开展单病种卵巢癌MDT联合门诊。
学术兼职：广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作（GO-MDT）专委会主任委员，广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员，广东省健康管理学会卵巢癌MDT推广联盟主任委员单位负责人，广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会副主任委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（第五届） 委员，中国优生科学协会肿瘤生殖学分会常务委员，中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会委员，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会妇科肿瘤学组委员，广东省医学会妇产科分会委员，广东省医师协会妇科内镜分会常务委员，广东省精准医学应用学会妇科肿瘤分会常务委员，主持国家自然科学面上项目、地区基金项目、广东省科技厅重点课题项目、广东省自然科学基金等省部级课题项目，曾参与国家级“九五”科技攻关项目等项目研究。在国内外发表相关论文30多篇。
卵巢癌发病部位隐匿，症状不典型，75%的患者初治时即为晚期，虽然初次治疗的反应率颇高，但75%的晚期卵巢癌患者3年内会出现肿瘤复发。复发治疗是卵巢癌患者全程管理中的重要环节，目前为止，尚无普遍接受的标准治疗模式。近年来，PARP抑制剂维持治疗的良好效果，为上皮性卵巢癌的治疗带来了里程碑式的变革，但PARPi after PARPi 也成为了目前临床很关注的问题。
PARPi after PARPi，即PARPi进展后再次使用PARPi，是指上皮性卵巢癌患者初次或复发后手术和化疗完全缓解后使用PARPi维持治疗后又出现肿瘤复发，再经治疗达到CR/PR后再次使用PARPi维持治疗。根据OReO/ENGOT的研究结果，BRCAm及BRCAwt队列中在前线维持有效的情况下再次维持治疗依然可以明显较安慰剂组获益，前线维持有效可再维持。有关前线维持有效的概念，根据OReO/ENGOT做了如下定义：若PARPi初次治疗为一线维持，则治疗时间在BRCA突变（BRCA mutation，BRCAm）患者中需≥18个月、在BRCA野生型（BRCA wild type，BRCAwt）患者中需≥12个月；若PARPi为二线或二线以上维持，则初次维持治疗时间在BRCAm患者中≥12个月、在BRCAwt患者中≥6个月。
当然，PARPi after PARPi 的使用需要注意多方面问题，包括前线治疗的有效性、是否铂类敏感或耐药者、前线治疗的剂量多少等，尤其，有关PARP抑制剂的相关耐药是十分值得注意的问题，在其耐药机制中，药物外排蛋白的过表达被认为是PARP抑制剂耐药的重要原因之一。一项有关复发性高级别浆液性卵巢癌患者的研究发现，约56%的复发患者存在P-糖蛋白（p-glycoprotein，p-gp）过表达。P-糖蛋白，即药物外排泵MDR1，由ABCB1编码，其过表达会导致细胞内药物外排增加、摄取减少、药物浓度降低，产生PARP抑制剂耐药。在这一方面，帕米帕利优势明显，作为唯一一种非药物泵（P-gp）底物的PARP抑制剂，其具有良好的低耐药性。不仅如此，国内指南也推荐帕米帕利作为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌患者的治疗方案。
根据102研究，无论是对于BRCAm铂耐药患者，还是BRCAm铂敏感患者，帕米帕利具有快速起效、强效缓解、延缓复发的作用。在亚组分析中还发现，对于既往多线化疗、基线肿瘤负荷高、前次治疗PFI短、基线CA125高的铂敏感人群，可广泛获益。此外，帕米帕利口服便捷，安全耐受，帕米帕利60 mg BID单药治疗具有良好的安全性特征。不良反应以血液学毒性为主，其他不良反应大多1~2级，易于管理，研究中有91.9%的患者获得帕米帕利可完成治疗。这些都进一步提高了帕米帕利的用药依从性。
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