百愈芳泽丨起效快、强缓解，帕米帕利撑起卵巢癌三线复发治疗的信心和底气！

黄伟 医师

医学硕士；湖北省肿瘤医院妇瘤科；中国抗癌协会肿瘤标记物委员会委员；于国内外期刊发表多篇文章，参编多部医学著作。

患者基本情况

性别：女

年龄：46岁

主诉：因发现盆腔肿物入院

生育史：G2P1

既往史：既往体健

CA125：221.8 U/ml

患者诊治经过

▷2012.9 初始治疗

①2012.9.22 在外院行腹腔镜下左侧卵巢肿瘤剔除+右侧卵巢切除术。

术中所见：左卵巢增大（7*6 cm），左卵巢表面见细小乳头状突起，右卵巢增大（5*4 cm），右输卵管系膜及卵巢固有韧带见乳头状突起。

术后诊断：卵巢浆液性乳头状囊腺癌。

②2012.9.29 在我院行再分期手术

手术方式：2012.9.29 在我院行经腹全子宫+左附件切除+右侧漏斗韧带高位断扎+大网膜切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫+减瘤术，减瘤达R0。

术中所见：膀胱子宫返折处腹膜见厚片状瘤化灶，长径约5 cm，大网膜、盆底腹膜、直肠前壁广泛粟粒样病灶，最大直径约0.5 cm。

术后病检：（子宫右下段背面浆膜组织、膀胱子宫反折处腹膜、左卵巢、大网膜及直肠前壁）乳头状腺癌，"直肠前壁肿块"见脉管癌栓，淋巴结未见癌转移。

术后诊断：卵巢高级别浆液性乳头状囊腺癌IIIB期。

术后化疗：

术后第一天腹腔化疗：DDP 100 mg

术后TC方案（紫杉醇+卡铂）静脉化疗8程，达CR，末次化疗时间2013.3.20。

▷2016.10.7 第一次复发（PFS：3年6个月）

▶辅助检查

CA125：176.50 U/ml

腹部MRI：升结肠管壁明显增厚，考虑肿瘤性病变，周围系膜多发淋巴结肿。

肠镜：横结肠及结肠肝曲肠腔扭曲变形狭窄，见结节样隆起物，活检。

病检：低分化癌，结合病史及免疫组化，符合卵巢高级别浆液性癌转移。

▶治疗经过

复发后手术：

SCS：2016.10.28 行右半结肠切除+肠吻合+减瘤术，减瘤满意。

术中所见：膈面及肠系膜表面均可及少许粟粒状结节；结肠肝区可触及约男拳大小肿块，肿块周围可及肿大淋巴结数枚，质硬。

术后病检：（右半结肠）高级别浆液性乳头状癌侵及肠壁全层，符合卵巢癌转移；肿块剥离面（-），脉管癌栓（-），神经侵犯（-）；肠管两切缘及系膜切缘净；淋巴结（11/18枚）见癌转移，另见癌结节5枚。

术后治疗：术后TC（紫杉醇+卡铂）静脉化疗4程（自行终止化疗），CA125降至6.37 U/ml，达CR，末次化疗时间2017.1.11。

▷2018.7.16 第二次复发（PFS：1年6个月）

▶辅助检查

CA125：128.30 U/ml

PET-CT+穿刺活检：左侧锁骨上区肿大淋巴结，直径3.2*3.0 cm；行细针细胞学穿刺见腺癌细胞。腹主动脉旁、胰头后下方及肠系膜内见多发大小不等软组织密度结节及肿块影，大者长径5.1 cm，SUV 13.5。

▶治疗经过

化疗：

 2018.7.20-2018.9.5 行（紫杉醇+卡铂）静脉化疗3程，化疗期间CA125第2疗程后降低至25.19 U/ml，第三疗程后又上升至69.23 U/ml，腹膜后淋巴结如CA125一样前两个疗程缓慢缩小，第三疗程后又有所增大，肿瘤出现进展，更换治疗方案。

2018.9.25-2019.1.8 行（白蛋白结合型紫杉醇+顺铂）静脉化疗5程，化疗期间CA125降低、腹膜后淋巴结缩小，但消化道反应重，骨髓抑制IV度，给予对症处理，达临床PR。

维持治疗：基因检查提示BRCA1（+），开始尼拉帕利口服治疗，200 mg，qd，达临床CR，并继续维持至2021.1.20，后未定期随访。

▷2021.1.20 第三次复发（PFI：2年）

▶症状：腰背部疼痛不适

▶辅助检查

CA125：216.50 U/ml

胸腹盆CT：右中腹不规则肿块（6.0*4.5 cm），其内密度不均，与胰头、十二指肠降段、邻近横结肠分界不清，考虑转移瘤。

▶治疗经过

化疗：2021.1.25-2021.6.16 行（脂质体多柔比星+奈达铂）静脉化疗6程，CA125降至60.96 U/ml，腹膜后肿块缩小至3.16*2.51 cm，评估肿瘤达PR。

靶向治疗：2021.7.10 开始应用帕米帕利40 mg po，bid，治疗至今。2021.8.30 复查腹部CT检查示腹膜后肿块缩小至2.46*1.7 cm。

病例小结

本期病例中的患者为46岁的“卵巢高级别浆液性乳头状囊腺癌IIIB期”患者，历经3次复发3次手术，为反复复发患者。治疗过程中，患者出现了多种状况，首先化疗疗效随着治疗线数增加而降低；其次，三线化疗时出现严重的不良反应；再者，患者已经历3次手术，盆腹腔黏连不可避免，并且第3次复发时肿瘤与十二指肠关系密切，不仅增加手术难度，也增加使用贝伐珠单抗时肠瘘发生的风险。第三，患者为PRAP抑制剂治疗后肿瘤复发，治疗后维持治疗药物的选择也存在困惑。庆幸的是，帕米帕利的到来给临床和患者带来了跨过这一难关的机会。本病例中，患者口服帕米帕利一个半月，肿瘤显著缩小。其疗效与BGB-290-102研究结果相同，显示出帕米帕利单药作为晚期复发性卵巢癌患者的治疗方案具有很好的应用前景。

专家点评

张慧峰 教授

湖北省肿瘤医院妇瘤科科主任；湖北省肿瘤医学质控中心宫颈癌与卵巢癌质控专家委员会主任委员；湖北省肿瘤医院宫颈癌规范化治疗指导小组组长；湖北省预防医学会妇科肿瘤防治学组组长；湖北省抗癌协会妇瘤专业委员会青年委员会副主委；湖北省预防医学会妇科疾病预防与控制专业委员会常委；湖北省抗癌协会妇瘤专业委员会常委等。

从事妇科肿瘤工作15年，主要方向为妇科恶性肿瘤综合治疗，擅长早期恶性肿瘤腹腔镜手术，晚期恶性肿瘤盆腔廓清术以及盆腹腔脏器联合切除等复杂手术。

卵巢癌是妇科常见也是死亡率最高的恶性肿瘤，尤其是卵巢癌的复发率高，每年新增复发性卵巢癌人数达3.7万人，且复发性卵巢癌患者的治疗现状也不容乐观，容易反复复发，随着反复的复发，中位生存期缩短、复发间隔逐渐缩短、逐渐进展为铂耐药、化疗疗效不断降低、严重不良反应、化疗不耐受等，成为临床治疗的棘手问题。

本例患者作为反复复发的铂敏感复发卵巢癌，在4线化疗出现瓶颈时，经过口服帕米帕利一个半月，肿瘤显著缩小，虽然后续治疗结局还有待临床观察，但这一结果足以令人惊喜。就如102研究中显示的那样，对于BRCAm铂敏感患者，帕米帕利带来以下三方面的显著效果：①生化和影像学指标快速下降：用药平均1.61个月CA125缓解，用药1.68个月影像学缓解。②强效缓解，有效率高：研究中PSOC患者的ORR达64.6%，其中51例PSOC 患者肿瘤退缩>30%，CA125缓解（CA125缓解：CA125下降≥50%且持续8周）率达79.9%，其中59例PSOC患者CA125下降>50%。③持续缓解，延缓复发：截至目前，研究中PSOC患者缓解持续时间（mDOR）和无进展生存时间（mPFS）分别为14.5个月和15.2个月。

此外，102研究中的亚组分析也显示出铂敏感获益人群广泛：对于≥4线以上患者，ORR仍高达55.6%；对于基线肿瘤负荷很高的患者，ORR仍高达68.3%；对于部分铂敏感患者，ORR仍高达58.9%；对于基线CA-125很高的患者，ORR仍高达67.2%。

根据这些结果，我们有理由相信，帕米帕利用于反复复发卵巢癌患者的治疗是未来可期的，也期待有更多的研究数据指导临床用药，改善患者生存。

娄阁 教授

哈医大附属肿瘤医院妇科主任，妇科教研室主任，妇一科主任；中国临床肿瘤学会理事会理事；中华医学会妇科肿瘤学分会肿瘤医师培训诊治东北分中心副主任；中国医师协会内镜医师分会第三届委员会常务委员；中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第五届委员会常务委员；中国康复医学会创伤康复专业委员会常务委员；中华医学会妇科肿瘤分会委员；中国医师协会妇产科专业委员会委员；中华医学会妇产科专业委员会委员；中国抗癌协会（CACA）家族遗传性肿瘤委员会委员；全国近距离放射治疗协作组委员；中国性学会性医学专业委员会委员；中国医师协会内镜医师分会妇科内镜与微创专业委员会委员；国际妇产科联盟会员；黑龙江省医学会妇科肿瘤分会主任委员；黑龙江省抗癌协会妇科专业委员会主任委员；黑龙江省医师协会妇产科专业委员会副主任委员；黑龙江省抗癌协会第五届理事会常务理事。

目前，复发性卵巢癌患者的治疗现状不容乐观，易复发且中位生存期短。现今阶段，化疗无法满足铂耐药患者、铂敏感中化疗预后不佳患者、易不耐受化疗及不愿意接受化疗患者这三大复发性卵巢癌患者人群的治疗需求。然而，PARP抑制剂的出现以及其近年来的卓著成就，将改善以上三大复发性卵巢癌人群中BRCAm患者的治疗结局。因此，国际国内指南均推荐PARP抑制剂作为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的治疗方案。

该病例患者在第2次复发时使用了PARP抑制剂维持治疗，那么在第3次复发后的治疗选择上就面临PARPi after PARPi的问题。

OReO/ENGOT Ov-38研究评估了铂敏感复发性卵巢癌患者经PARP抑制剂维持治疗复发是否会在铂类化疗缓解后从PARP抑制剂中获益，研究结果证实，铂类化疗缓解后再次使用PARP抑制剂维持治疗可显著延长PFS。

所以，这里我们需要区分一个概念，PARP抑制剂维持治疗后进展不等于是PARP抑制剂耐药。区分定义有助于选择后续的治疗方案。就PARP抑制剂耐药的问题来说，目前仍缺乏高效策略，需要根据不同的耐药机制选择药物，克服可能发生的耐药问题。

OReO/ENGOT Ov-38研究为临床PARPi after PARPi的应用带来了一定的启示。尤其是PARP抑制剂帕米帕利的应用，本例患者在第3次复发后选择了帕米帕利治疗，是基于其独特的作用机制。帕米帕利是唯一一种非药物泵（P-gp）底物，兼具低耐药性和持久缓解的强效PARP抑制剂。其独特的作用机制也让帕米帕利成为目前获批PARP抑制剂中的最强新星。著名的102研究，也让我们看到了帕米帕利在BRCAm铂耐药和铂敏感复发性卵巢癌人群中的强势疗效，以及其可观的安全性。可以说，帕米帕利的应用使复发性卵巢癌患者的临床治疗有了更多选择，也给患者带来了更多的希望。

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