北京时间2021年11月25日清晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表山东大学附属生殖医院陈子江院士领衔的一项辅助生殖临床试验结果。该试验比较了常规体外受精（IVF）和使用第三代试管婴儿技术检测非整倍体（PGT-A）的累积活产率，共入组1212名符合IVF指征的<38岁不孕症患者，其结果表明传统形态学评估后IVF的累积活产率不低于行PGT-A的累积活产率（81.8% vs 77.2%；非劣效性P<0.001）。

 

NEJM在同期配发的评论（Sounding Board）中指出，Cochrane综述发现“PGT-A应用于临床的25年间，尚无设计合理的研究令人信服地证明PGT-A在累积活产率等方面有明确益处”，所以“现有证据不足以支持在常规临床中应用PGT-A。” 该评论强调陈子江团队的最新试验结果“进一步支持了上述结论”。鉴于PGT-A这项价格不菲且有创的技术目前在世界范围内被普遍应用，NEJM评论呼吁，“创新必须负责任，我们要对有潜在危险的新型生殖技术进行仔细研究”。

 

这项研究由中美两国学者合作完成。值得注意的是，一位审稿人在论文审稿意见中写道：“我很高兴中美两国科学家在当前形势下还在开展合作。在中美关系紧张之际，两国在科学、艺术以及体育等领域的合作能够架起一座帮助沟通的桥梁。这正是本文作者们在做的事情。”

 

自2016年以来，陈子江团队已在NEJM发表3篇、在Lancet发表1篇关于辅助生殖临床研究的论著。《NEJM医学前沿》近日就深耕同一科研领域、开展高水平临床研究等话题专访陈院士和并列第一作者颜军昊等团队成员。下文根据采访记录整理而成。

 

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这篇论文为何花费大量笔墨强调累积活产率的重要性？试验设计有哪些独到之处？

 

试验设计首先要保证科学性。我们花费一年的时间反复讨论试验方案和设计，以确保我们的研究具有较强科学性。

 

研究终点的选择极其重要。之前已经注册或发表的试验在设计上多选择首次PGT-A的结局作为观察指标。一次促排卵和IVF周期可以产生多个高质量的冷冻囊胚，在判断PGT-A的价值时，如果仅关注第一次胚胎移植后的妊娠结局，而不是一个取卵周期后的累积活产率，则难以反映丢弃一些可用胚胎（如嵌合体胚胎、假阳性非整倍体胚胎等）的累积影响；而累积活产率则可全面反映一个治疗周期的最终治疗结局，因此是评估临床治疗成功率的最重要指标，也是国际上近年来普遍认可的更具临床价值的指标。

 

本研究中不同的生殖中心均采用其现有的PGT-A技术支持平台，为了让研究结论更具有普遍意义，我们允许各分中心使用其现有的基因检测平台。当然，通过前期试验，我们证明各家单位的基因检测平台在通过国家认证之后，与我们中心的检测结果一致。

 

目前临床中普遍对PGT-A的应用指征存在争议。虽然研究已经证实了PGT-A在高育龄人群和有遗传指征人群的有效性，但在非遗传学指征的患者中是否有益尚不确定。此前发表的研究选择了年龄范围分别为25~40岁之间与≤35岁的女性，这与临床实践并不一致。为了填补循证空白，我们选择了<38岁且预后良好的不孕症患者，接受PGT-A检测。我们还规定，这些女性在一次治疗周期内，IVF后要有≥3个优质囊胚供冻存，这也是符合临床实践的。

 

这项研究的重要性与创新性体现在哪些方面？

 

不孕症目前已经成为影响人类健康的全球性重要疾病，辅助生殖技术在解决不孕症方面发挥了重要作用。随着分子生物学技术和检测技术的进步，胚胎植入前遗传检测技术迅猛发展，该技术与体外受精相结合，被称为第三代试管婴儿技术。胚胎植入前遗传检测包括胚胎植入前非整倍体检测（PGT-A）、单基因病检测（PGT-M）和染色体结构重排的检测（PGT-SR），以PGT-A应用最为广泛。

 

PGT-A的应用是为了避免染色体非整倍性胚胎的植入，从而降低植入失败率和流产率，最大限度提高活产率，实现优生优育。该项技术的理论优势使其在欧美国家获得了广泛的应用，在国内的应用也呈逐年上升趋势。

 

对于高龄、反复流产、有不良孕产史的不孕症患者，国内外专家有明确共识，但预后良好的不孕症患者有无应用该项技术的指征目前尚无定论。此前有两项研究对此进行了分析，但这两项研究的入组患者数量少，在经过年龄分层之后，每组患者数量较少，结论说服力不强。更关键的问题在于这两项研究选用的主要终点是持续妊娠率或首次活产率，这两项指标难以全面准确评估PGT-A的价值。因此国际上迫切需要一项高质量研究来回答这一问题。

 

我们这项研究有16个单位参加，入组的患者在国内14个研究中心开展，共入组1212例预后良好的患者。我们选择累积活产率作为主要终点，能够全面评估PGT-A的意义所在，而且符合以患者为中心的理念，其结论将为国际指南提供最高质量的证据。

 

您和团队如何确保这项试验的高质量实施？

 

首先是牵头单位和参与单位具有高水平的临床研究基础，并在试验指导委员会和数据监查委员会指导和监督下开展。本项研究的参研单位均为国内知名辅助生殖中心，已经多次参与我们主导的临床试验。这些中心拥有一批精通临床试验的人才，对于包括质量控制在内的各个环节均极为熟悉。此外，这些知名辅助生殖中心优秀的辅助生殖人才和高质量的仪器，每年大量的就诊患者，都是保证本项试验顺利完成的重要因素。

 

其次是充分做好预案。基于前期临床试验的经验，我们预估了试验中可能面临的困难及解决方案。例如，试验开始之前，为保证各个参研单位对囊胚评分的一致性和PGT-A技术和数据分析的一致性，参与人员经过了严格的培训与考核，而且各个参研单位负责囊胚评分或PGT-A检测的人员必须固定，这样保证了各个单位试验的一致性。

 

第三，我们定期检查各个分中心的执行质量。我们每年对各个参研单位进行两次检查，以确保各中心严格执行研究方案，并且录入的数据与原始数据相符。事实证明，我们的各个参研单位都高质量地完成了工作。

 

第四，在随机分组和数据收集时，我们应用了四川大学华西医学院临床试验公共管理平台，这些信息化手段可以确保正确的随机分组以及数据收集的准确与完整。

 

在辅助生殖这一相对细分的领域，您如何能够不断找到有重大价值的课题？

 

评价一项研究主要考察三个方面：第一是研究的临床意义，也就是选题的重要性；其次是高水平的试验设计，从而保证结论有效；第三是研究质量。

 

在临床研究选题方面，应从临床实践的困惑之处寻找，从解决患者迫切需求出发，抱着解决临床难题的态度选题并开展研究。比如本项研究的选题，我们发现PGT-A在临床中应用越来越普遍，但其到底有多大价值却没有明确答案，这就是一个有重大临床价值的课题。当然，在确定临床研究选题的过程中，我们还需要反复讨论、提炼。

 

我们坚决反对仅仅为了发表论文而开展临床研究，追求高分论文而做科研，那样不可能做出好的研究结果。

 

论文主要作者和参与中心

 

通讯作者：陈子江

共同第一作者：颜军昊、秦莹莹、赵涵、孙贇、龚斐、李蓉、孙晓溪、凌秀凤、李红

参研单位：山东大学附属生殖医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、中信湘雅生殖与遗传专科医院、北京大学第三医院、上海集爱遗传与不育诊疗中心、南京市妇幼保健院、苏州市立医院、江苏省人民医院、烟台毓璜顶医院、中国医科大学附属盛京医院、武汉大学人民医院、浙江大学医学院附属妇产科医院、安徽医科大学第一附属医院、广东省妇幼保健院

 

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背景

通过胚胎植入前非整倍体检测（PGT-A）选择胚胎有望改善第一次胚胎移植后的妊娠结局。然而，与常规体外受精（IVF）相比，PGT-A可否够提高累积活产率仍不确定。


方法

在此项多中心、随机对照试验中，我们将年龄20~37岁，并且有≥3枚优质囊胚的不孕症女性随机分配至PGT-A组或常规IVF组。PGT-A组通过二代测序筛选出3枚囊胚，常规IVF组按照形态学评分选择3枚囊胚，之后依次进行单囊胚移植。主要结局是随机分组1年内最多3次胚胎移植后的累积活产率。我们假设PGT-A组的累积活产率不比常规IVF组高出7%以上，也就是常规IVF与PGT-A相比的非劣效性界值为7%。


结果

共计1212例患者被随机分组，每组606例。PGT-A组468名女性（77.2%）和常规IVF组496名女性（81.8%）活产（绝对差异，-4.6个百分点；95%置信区间[CI]，-9.2~-0.0，P<0.001）。两组的累积临床妊娠丢失率分别为8.7%和12.6%（绝对差异，-3.9个百分点；95% CI，-7.5~-0.2）。两组的产科和新生儿并发症及其他不良事件的发生率相似。


结论

在有3枚或3枚以上优质囊胚的女性中，常规IVF的累积活产率不劣于PGT-A（由中国国家自然科学基金会等资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03118141。）


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