携手雅培走进WCRPL 2021 | 陈慧教授带您一起关注流产病因或孕激素在复发性流产中的作用

世界复发性流产大会（WCRPL）作为针对复发性流产相关主题进行专门研讨的国际性学术会议，受到了世界各地产科和生殖医学专科医生及相关研究人员的高度重视。2021年9月12日至13日，第五届世界复发性流产大会（WCRPL）以网络视频的形式隆重举办，为世界同行提供了了解领域内前沿研究和互动交流的平台。

为帮助国内妇产科医生第一时间洞悉第五届WCRPL上的精华学术内容，分享领域内的学术热点与最新进展，妇产科在线携手雅培（Abbott）邀请到中山大学孙逸仙纪念医院妇科生殖内分泌专科主任、中山大学中山医学院遗传学与细胞生物学教研室临床副主任陈慧教授对本届大会的重要讲题和学术精粹予以报道。

在9月12日的会议上，美国西北大学范伯格医学院妇产科临床遗传学系Lee P. Shulman教授带来题为遗传/基因组病因与孕激素在复发性流产治疗中作用的讲座。

Shulman教授从流产的病因讲起，介绍了流产尤其是复发性流产病因学认识取得的重要进展。他讲到，在已知的病因当中，母体免疫学因素（包括自体免疫和同种免疫）、易栓因素（包括遗传性和获得性易栓症）、女性生殖道解剖结构异常以及内分泌异常成为最重要的四种病因，而亲代染色体异常在自然流产病因的构成中仅占少部分。TORCH等感染因素可能与偶发流产有关，与复发性流产并无关联。胚胎染色体异常仍然是导致自然流产的常见原因。男性因素与自然流产的关联尚存在争议。

针对遗传学/基因组学病因，Shulman教授讲到，大多数流产，不管是偶发事件还是复发性流产，与染色体异常有关。胚胎染色体异常常见的类型有非整倍体、拷贝数改变、X染色体失活偏移和单基因异常等。

1.非整倍体

非整倍体最为常见，约70%的偶发性流产因此发生。其中，又以三倍体和X染色体单体（45X）最为常见。尽管在复发性和偶发性流产中，染色体异常的类型通常相似，但三倍体在复发性流产中不太常见。鉴于非整倍体在胚胎中通常是偶发的，因此，如果前次流产是由于非整倍体引起的，则下次妊娠更可能是正常的宝宝；而如果前次流产的细胞遗传学检查是正常的，则下次妊娠的情况可能更加复杂。

2. 拷贝数变异（CNV）

拷贝数改变（CNCs）或拷贝数变异（CNVs）是指基因组上部分区域的扩增与缺失导致基因组畸变。许多此类畸变的临床影响尚不确定是否会导致不良结局或与不良结局相关。相比染色体异常，这种变异导致的流产十分少见。用于评估亲代、胚胎或胎儿遗传异常的诊断技术可检测染色体异常以及基因缺失和扩增。一些研究者已对此展开探索，有望发现与复发性流产有关的潜在的CNV位点和基因。

3. 单基因异常

Maddireveula等的一项研究揭示了与女性不育相关的14个候选基因突变，其与43%的流产有关，与13%的复发性流产有关。该研究明确了单基因异常在流产和复发性流产病因中的作用，提高了分子水平上疾病分类的准确性，并通过识别受精调节因子助力未来的筛查、诊断、治疗和预防。此外，一些研究显示，单基因异常与20周以上的死胎潜在相关，体现在长QT综合征和Smith-Lemli-Opitz综合征（SLOS）的发生。

4. 端粒长度

端粒是染色体的末端部分，主要由高度重复和非编码的DNA组成。端粒长度缩短会降低胚泡或胚胎中的细胞复制，导致反复流产，是特发性复发性流产（IRPL）的潜在病因，但仍需要更多的研究来证实这些结果，并评估IRPL夫妇端粒缩短的原因。

5. 局限性胎盘嵌合（CPM）

CPM是指在胎儿遗传学正常的情况下，胎盘中存在与正常细胞系共存的遗传异常细胞系，后者直到最近才被认为是非整倍体。胎盘非整倍体常与胎盘功能异常相关，导致生长受限，甚至因胎盘功能不全而导致胎儿死亡。尽管CPM的临床结局可能取决于多种因素，包括异常胎盘细胞的比例、异常胎盘细胞是否持续到妊娠晚期以及持续的数量等。在15%~20%的生长受限胎儿中发现了CPM，CPM可能不是导致复发性流产的主要原因。

6. X染色体失活偏移

女性细胞内的X染色体失活通常是随机过程，有部分染色体得到优先选择，导致“X染色体失活偏移”。有活性的X染色体上的致命突变可能是导致复发性流产的一种机制，但这种“致命突变假说”在人类妊娠中尚未被证实。除了是复发性流产的潜在直接原因外，X染色体失活偏移可能只是复发性流产风险增加的标志，其与复发性流产的关联仍不确定。

黄体的主要功能是合成甾体激素，其中包括妊娠建立和维持必不可少的孕激素。黄体功能不足会导致正常妊娠难以维持，与流产密切相关。孕激素是目前临床用于黄体支持治疗的主要药物。

有研究显示，孕早期妊娠的成功取决于从黄体期到大约孕7周期间的黄体支持。孕酮浓度反映了黄体和发育中的滋养层孕酮浓度的共同作用，早期妊娠期间孕酮浓度较低可能反映出黄体功能不足或本质为异常妊娠，需要补充外源性孕激素来支持早期妊娠，减少流产的发生。但对于遗传异常的妊娠，孕激素治疗并不能使其维持下去。

没有证据表明，在接受任何类型产前孕激素或任何药物治疗的孕妇或儿童中，染色体、基因组或遗传异常的频率会升高或降低。事实上，孕激素治疗对遗传异常妊娠的女性缺乏临床效果，这表明，复发性流产病例中染色体、基因组或遗传异常远少于偶发性妊娠丢失，因此，孕激素治疗的免疫调节作用可能会积极影响与复发性流产相关的非染色体、基因组或遗传因素。

PROMISE研究探讨了孕激素在反复流产患者中的作用，结果显示，孕激素在妊娠早期（妊娠头3个月）应用未能显著改善有不明原因流产史的女性活产率。

黄体酮和地屈孕酮是仅有的适合在妊娠期间使用的孕酮，因为它们是相对纯的孕酮受体激动剂，是从薯蓣植物中提取的物质合成的。地屈孕酮是一种逆转孕酮，是孕酮的立体异构体，在碳6和碳7位置之间另有一个双键。

关于地屈孕酮的安全性与疗效，有越来越多的报道。Carp等在2012年报道，尽管无法控制所有的预测和混杂因素，但该系统评价的结果显示，与标准治疗相比，地屈孕酮组的流产率显著降低47%，表明其具有真正的治疗效果。

Kumar等在2014年报道，没有经验证的数据显示地屈孕酮治疗孕妇中胎儿或新生儿异常的风险增加。Slew等在2015年报道，微粒化黄体酮组治疗后血清孕酮和孕酮诱导的阻断因子水平比口服氢孕酮组更高，不过，它们的临床疗效没有显著差异。

两项随机对照临床研究证据显示，地屈孕酮组和微粒化黄体酮组的新生儿先天畸形发生率没有差异。没有经验证的数据表明孕期服用地屈孕酮会增加胎儿或新生儿异常的风险。

Shulman教授在报告的最后总结称，遗传因素是早期流产包括反复流产的重要病因。细胞遗传学异常在复发性流产中的总体发病率略低于偶发性流产。新的基因技术已能识别早期流产的其他遗传和基因组病因，包括基因组缺失和扩增以及单基因疾病等。研究显示，孕激素治疗与较高的活产率相关，同时不增加异常妊娠的风险。与常规治疗相比，地屈孕酮是一种安全的孕激素，可降低孕妇的流产风险，对孕产妇、胎儿及新生儿的安全性较好。

流产的病因复杂多样，近年来学界对流产的病因有了更深入的研究，取得了不少新进展。在9月12日的会议上，耶鲁大学医学院妇产和生殖医学科Harvey Kliman教授主要基于其团队的研究成果，从不同的角度分析了原因不明流产的潜在病因。

Kliman教授从一例怀孕女性在孕晚期的诊疗经过谈起，这位孕妇从孕36周开始多次往返医院就诊，各项检查基本正常，但她在孕39周时产下死胎。这种毁灭性事件促使孕妇发问，是她的错吗？到底发生了什么？和她的身体有关吗？她的子宫有什么问题吗？她的宝宝出了什么问题？之后，Kliman教授回顾了胎盘的结构和功能，强调胎盘是胎儿的一部分，它从母亲的血液中吸收所有的营养，在怀孕期间支持胎儿生长发育。

Kliman教授及其团队近期开展了一项研究，纳入1256例原因不明的流产孕妇，孕期从4周到43周不等，分析了878例流产孕妇的各种病因。他们发现88.5%的患者可以查找到病因，其中绝大多数（86%）是由于遗传，血栓和免疫因素只占2%，另有12%左右的流产病例没有找到病因。

研究者还检查了378例以前无法解释的死胎的胎盘，经过仔细检查，在这些病例中找到了几乎99%的病因。死胎的首要原因是胎盘太小（占33%），其次是遗传异常（占30%），然后是脐带意外事件（占15%）、感染（占6%）、胎盘早剥（占4%）和胎儿出血（占3%）。

小胎盘是指胎盘小于正常的10%。至于小胎盘的原因，主要仍然是内在遗传问题，其次是母体供血减少，最不常见的是母体的免疫排斥反应。在临床工作中，很多产下死胎的孕妇被自动归入最后这一类，其实这类原因是非常罕见的。

死胎病因中的遗传异常，这些异常通常不能通过超声或肉眼观察到，需进行进一步的检查。脐带意外事件，是由于脐带受压，或其他脐带原因导致胎儿和胎盘之间的血流停止。对于感染引起死胎，非常重要的一点是母亲有炎症反应，但这并不能完全解释死胎的原因，可能还有胎儿因素，如胎儿营养不良等，因此仅确定母体的炎症反应是不够的。

胎儿出血，即胎儿循环中的某个部位破裂出血，出血可能在胎盘的边缘，也可能在胎盘的中心，或者在胎儿血管。这些情况都无法提前诊断，母亲往往并无症状，她意识到的可能只是胎儿的胎动减少，也许只持续了很短的一段时间，胎儿就完全不动了。

让我们回到报告开始讲的这则病例，其胎儿的胎盘小于正常的第一个百分位数，病理检查显示其胎盘有梗死、纤维蛋白和钙化等异常，这些因素可能是导致胎儿在孕39周死亡的原因。

小胎盘是死胎的最常见的原因，问题是为什么产科医生没有注意到胎盘是如此之小？其中部分原因是目前的临床实践基本集中在胎儿身上，对胎盘关注很少。事实上，医生可以通过一定的方法来测量子宫内胎盘的大小。Kliman教授及其团队创新了一种非常简单的方法来估计胎盘容量（EPV），可以在常用的超声设备上进行，而且可以将EPV方程导入超声设备中，方便实时计算。

之后，Kliman教授通过实例演示了EPV的测量方法。选取胎盘超声影像上几个特殊的点，分别连成线段，得出胎盘的宽度、高度和厚度，带入方程就可以得出EPV的具体数值。这种EPV测量方法随后在耶鲁、康奈尔大学及塞内加尔的相关研究中得到了验证，共纳入1816例从孕5周到孕42周的孕妇，测量结果的相关性很好。

Kliman教授在讲座中总结称，首先，流产甚至死胎不是母亲的错，需要对所有的患者及其家属强调这一点。其次，医生要向患者及其家属解释必须诊断出流产的病因。医生不能根据自己的想法仅仅猜测病因是什么，而是要检查胎盘并诊断出病因，这样医生就不会用患者不需要的方法来治疗她们。最后，如果可能的话，医生要努力预防流产复发，尤其是小胎盘的情况。

陈慧，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科主任医师、博士生导师，妇科生殖内分泌专科主任，中山大学中山医学院遗传学与细胞生物学教研室临床副主任。

国家级学术任职：妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会常务委员；世界中医药学会联合会优生优育专业委员会常务理事；中国优生科学协会理事；中国医院协会妇产医院管理分会委员；中国医师协会青年委员；中国妇幼保健协会生育保健专业委员会青年委员。

省级学术任职：广东省医师协会妇产科医师分会副主任委员；广东省医学会生殖免疫与优生学分会副主任委员；广东省健康管理学会母胎医学专业委员会副主任委员；广东省医学会妇产科学分会青年副主任委员；广东省妇幼保健协会产后康复保健专业委会副主任委员；广东省健康教育协会妇产科专业委员会副主任委员兼秘书长。

学术方向：自然流产、反复种植失败等妊娠相关疾病诊疗及发病机制研究。获得“广东省杰出青年医学人才”、“羊城好医生”、“岭南名医”荣誉称号。主持国家自然科学基金等科研项目。编写《流产基础与临床》、《早产基础与临床》等专著。为《中国医刊》、《中华临床医师杂志》、《中华产科急救杂志》、《热带医学杂志》、《现代妇产进展》等杂志编委、审稿专家。