许泓教授：子宫内膜异位症发病机制的研究进展

一. 内异症对女性的主要危害

内异症是指子宫内膜在异位生长、出血，会引起疼痛、盆腔包块以及不孕等病症，严重影响妇女的健康和生活质量。

80%以上的患者有疼痛，包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛、排便痛和其他不同形式的疼痛。由内异症引起的两种最常见的疼痛症状是痛经（80%）和深部性交痛（30%）。盆腔疼痛可能是炎症性或神经性的，神经性盆腔疼痛致中枢神经系统痛觉过敏，使患者在病灶切除后仍可有持续疼痛存在。

绝大多数内异症患者有结节或者包块，可以出现在身体的任何部位，包括腹膜、卵巢，甚至宫骶韧带、直肠子宫陷凹、阴道直肠隔、阴道穹隆以及结直肠等深部后盆腔部位，深部浸润型内异症是与痛经、慢性盆腔痛、性交痛关系最为密切的内异症类型。

约1/3的内异症患者不孕，大约是未患内异症女性的2倍。而不孕女性合并内异症的发生率是一般育龄女性的6~8倍，且有明显的反复性或者早期流产的倾向。

此外，内异症有时可以发生恶性变，恶变多数发生在卵巢，也可累积肠道、盆腔、阴道直肠隔、阴道，甚至剖宫产瘢痕，或者是外阴及会阴的切口等。

二. 内异症的治疗难点

选择内异症的治疗方案时，需要综合考虑患者的主要症状、症状程度、病变类型、病灶范围、年龄、治疗方案副作用、生育希望以及可以承担的治疗费用等。内异症的治疗目的是减灭病灶，缓解和消除疼痛，改善生育，减少和避免复发。

内异症的药物治疗主要为激素类药物治疗，旨在抑制全身或局部的雌激素水平，改善症状。不论是否患有内异症，口服避孕药均被广泛用于痛经或慢性盆腔疼痛的一线治疗。GnRH-a是能够显著抑制全身雌激素水平的二线药物。芳香化酶抑制剂也可用于对激素治疗无效的患者，但骨密度丢失、血管舒缩调节副作用（如潮红和潮热）使长期用药受到限制。

针对内异症相关疼痛，镇痛治疗主要采用对乙酰氨基酚及非甾体止疼药等。因疼痛还受到情绪、激素以及其他身体和环境因素的影响，慢性盆腔疼痛的女性应接受由妇科医师、疼痛专科医师、物理治疗师和心理学家组成的多学科团队的治疗。

药物无效的患者，则应考虑手术治疗。手术治疗意在完全破坏或切除子宫内膜异位病灶、分解粘连并恢复至正常解剖结构。常采取的手术是子宫切除术，然而，这一手术并不能完全缓解患者的疼痛症状。保守性手术，卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术则可能会影响卵巢的储备功能，致使AMH水平下降和窦卵泡数减少。在无其他已知不孕因素的女性中，手术治疗可提高内异症患者的自然妊娠率，但在接受辅助生殖技术的女性中，手术治疗能否促进妊娠仍无定论。对于想要保持生育力的女性而言，临床医师应该权衡手术的益处和潜在的影响后选择治疗方案。

目前内异症的治疗存在以下难点：复发率较高，针对疼痛症状的处理对策有限，内异症相关不孕的治疗困难。此外，深部浸润型内异症（DIE）的异位病灶绝大多数位于后盆腔，临床症状及妇科检查对DIE有一定的提示作用，但准确率较低，DIE的诊断仅靠腹腔镜的观察有一定局限，是当前内异症处理的棘手问题。

三. 内异症发病原因和机制研究进展

内异症的发病机制尚未明晰，与内分泌、免疫、炎症和血管生成等各个过程都密切相关。腹腔中子宫内膜异位病灶可能来源于经血逆行，有活性的子宫内膜碎片由源于协同失调子宫收缩引起的压力梯度驱动，其通过输卵管，一旦到达腹膜腔，它们就可以植入、生长并侵入骨盆结构。病灶的粘附和增殖则可能与局部的免疫及炎症环境相关。

子宫内膜异位病灶的增殖依赖雌激素。雌二醇可通过已知类固醇生成器官产生的雌激素和子宫内膜植入物中芳香酶的表达局部产生的雌激素来促进异位组织的生长，异位组织与正常组织相比，一直显示出表达不同水平的雌激素受体α和β。雌激素受体β在异位组织中的水平明显较高。编码雌激素受体β的基因启动子甲基化缺陷，被认为导致内异症中雌激素受体β的病理性过表达，这反过来抑制雌激素受体α的表达，并减少雌二醇介导的子宫内膜异位细胞中孕酮受体的诱导。

孕酮通常触发子宫内膜反应，其特征在于抑制上皮细胞的雌激素依赖性增殖、腺体的分泌成熟以及基质细胞转化为特化的蜕膜细胞。由于孕酮抵抗，对这些事件至关重要的基因在内异症患者的子宫内表达失调。

炎症是内异症的另一个典型特征，因为腹膜腔中异位组织的存在与前列腺素、细胞因子和趋化因子的过量产生有关。内异症患者腹腔中免疫系统紊乱，如NK细胞活性减弱，巨噬细胞吞噬能力降低，T细胞比例和细胞因子浓度异常；促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）、VEGF、生长因子和黏附分子的活性增强。子宫内膜异位病灶周围的免疫和促炎微环境促进了病灶增殖和血管形成，也与疼痛息息相关。此外，辅助T细胞可以通过释放IL9进而诱导IL8的表达，并促进内异症的炎症反应。

该疾病具有复杂的遗传病因，需要几种遗传变异体和环境因素的相互作用。遗传因素约占内异症风险变异的一半，估计可遗传性为51%。多项内异症相关的全基因组关联研究确定了内异症相关的重要基因位点，提示内异症存在遗传基础。与此同时，对这些位点进行功能预测，发现这些位点的功能与细胞黏附和增殖、血管生成、炎症等息息相关。

MAPK信号通路就被认为与Ⅰ期和Ⅱ期内异症相关，内异症也可能与疼痛、信号转导和转录激活因子3（STAT3）（这一通路也与与子宫内膜癌相关）以及WNT信号通路有关。WNT4、CDKN2B-AS1和GREB1基因是内异症进一步研究的强有力目标。

近年关于内异症发病机制的研究，主要集中在三个方面，即子宫内膜组织功能、腹腔和病灶微环境。（1）内异症病灶间质细胞代谢表型改变，促进内异症的发生，如降低乳酸产生可以显著减少内异症病灶的数量和大小，利用二氯醋酸（DCA）处理内异症动物模型，降低乳酸产生，内异症病灶大小显著缩小。（2）腹水中的细胞因子主要成分分析可用于区别三种内异症亚型。腹腔免疫细胞亚群与内异症疼痛相关。CyTOF可区分腹水和血中不同的CD45+细胞亚群；内异症腹腔中CD14 high和CD14 low的比例与疼痛评分有显著相关性。（3）低氧环境有利于腹腔病灶的发展。

四. 内异症发病原因和机制研究的临床意义

提高内异症诊断的特异性和灵敏性以及治疗的有效性，需要进一步了解疾病的发病机制，在宏观和分子水平探索新的治疗靶点。内异症患病率高，对患病个体的身心健康造成极大影响，并造成较大的社会以及经济负担。为实现个体化的治疗，并进行精准有效的预防，内异症的发病机制还需要更为深入的研究，在此基础上，我们还需探索具有临床指导意义的疾病分型、更为可靠的诊断标志物和更为切实有效的新疗法。通过多学科的合作研究，我们将在内异症的诊治上取得发展和进步。

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院副院长、主任医师、博士生导师，中国中西医结合学会生殖医学专业委员会秘书长，中国医师协会微无创分会盆底和盆腔疼痛专委会副组长，上海医师协会妇产科分会副会长，上海医学会妇产科分会内异症学组副组长。许泓教授研究团队长期专注于子宫内膜异位症、子宫腺肌症领域研究。课题组目前已建立了一套较为完善的子宫内膜异位症和子宫腺肌症的基础和临床研究平台，并开展中西医临床协作等相关研究，不断探索妇产科领域的前沿科研技术，积极推进临床诊治水平。课题组成员近年共主持国家自然科学基金项目6项，参与国家重点研发计划2项，发表相关领域的论文40余篇。课题组现有临床医师、实验室助研和博后等10余人，在读博、硕士生10余人，年龄梯队结构合理，形成以老带新、创新不息的专业研究团队。

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