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美国妇科肿瘤学会（SGO）2021年会于3月19日至25日以线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO年会汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。


卵巢癌、子宫内膜癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，北京大学人民医院王建六教授妇科肿瘤团队全程关注SGO 2021年会卵巢癌、子宫内膜癌研究方面的最新进展，精心筛选出会议上公布的重要临床研究，形成3个系列报道，与广大读者分享。


撰稿：窦莎、杨莹超、王元芬

审核：李艺、王建六

单位：北京大学人民医院妇产科


一. OVARIO：尼拉帕利+贝伐珠单抗治疗晚期卵巢癌人群证据


目的

在所有生物标记物的亚组中，尼拉帕利可提高新诊断、复发和重度预处理卵巢癌患者铂类化疗后的无进展生存期（PFS）。OVARIO是一项II期单臂、开放性研究，评估了尼拉帕利+贝伐珠单抗对一线铂类化疗+贝伐珠单抗治疗晚期卵巢癌患者的疗效。


方法

所有初诊为高级别浆液性或子宫内膜样IIIB~IV期卵巢癌的患者，经一线铂类化疗+贝伐珠单抗治疗后完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或无疾病证据（NED）者均符合入组标准。接受新辅助化疗（NACT）或初次减瘤手术的患者也可以入选。所有患者在入组时均接受了检测，以确定是否存在HR缺陷（HRd）或程度（HRp）。

 

贝伐珠单抗剂量为15 mg/kg，3周一次，共给予22个周期，包括在一线化疗期间。根据基线体重和血小板计数，尼拉帕利每天300 mg或200 mg，在完成初始治疗后12周内开始服用，并持续3年或直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。主要终点是尼拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗后18个月的PFS。


结果

共计105例患者，大多数（79%）为Ⅲ期，95%的组织学为浆液性，接受NACT者占63%，完成初始化疗时63%达到CR/NED。总的来说，47%的患者为HRd，包括HRd-BRCA突变型和HRd-BRCA野生型。78%的患者尼拉帕利起始剂量为200 mg。6个月和12个月时，PFS率分别为90%、75%。12个月时，与治疗相关的最常见3级以上不良事件为血小板减少、贫血和高血压（49%的患者既往有高血压病史）。

 

结论

尼拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗的安全性与单药治疗已知的副作用一致，初步数据表明联合治疗安全、有效。

 

二. ORZORA：铂敏感复发性卵巢癌患者奥拉帕利维持治疗


目的

III期SOLO 2研究显示，与安慰剂相比，奥拉帕利二线维持治疗可为铂敏感复发、胚系BRCA（gBRCA）突变的卵巢癌患者带来明显的PFS获益。奥拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为19.1个月、5.5个月。不过，奥拉帕利在体细胞BRCA（sBRCA）突变患者中的前瞻性数据很少。ORZORA是一项开放标签的多中心单臂研究，旨在评估奥拉帕利二线维持治疗在sBRCA或gBRCA突变患者中的疗效。


方法

经中心评估的sBRCA或gBRCA患者纳入研究，患者均接受奥拉帕利维持治疗（400 mg bid）直至疾病进展，终点是BRCA突变队列和sBRCA突变队列的PFS，次要终点包括PFS2和耐受性。


结果

共计181例患者纳入研究，BRCA突变者145例，其中sBRCA突变55例，gBRCA突变87例，HRR突变33例。sBRCA或gBRCA队列的患者特征均衡可比。

 

2020年4月17日数据截止时，中位随访22.3个月，BRCA突变队列、sBRCA突变队列、gBRCA突变队列、HRR突变队列的中位PFS相似。BRCA突变队列的中位PFS2为30.9个月。最常见的不良事件为恶心、疲劳、贫血和呕吐。25%、35%的患者分别发生严重、3级或3级以上的不良事件，5%的患者因不良反应而停药。共发生2例新的原发性恶性肿瘤，2例急性髓系白血病，无骨髓增生异常综合征病例。


结论

无论sBRCA突变还是gBRCA突变，奥拉帕利维持治疗可带来相当的PFS获益，在非BRCA突变的HRR突变患者中，奥拉帕利也显示出抗肿瘤活性。结果表明，除gBRCA突变患者外，铂敏感复发性卵巢癌患者可从奥拉帕利维持治疗中获益。


三. SOLO 1：新诊断的BRCA突变晚期卵巢癌患者5年随访结果


目的

新诊断的晚期卵巢癌患者的疾病复发率高，5年生存率仅30%~50%。这种情况下的治疗目标是延迟复发、延长生存期以及增加治愈机会。SOLO 1研究显示，与安慰剂相比，对一线含铂化疗应答的BRCA1/2突变患者可从奥拉帕利维持治疗中获得PFS益处。中位随访41个月时，奥拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为未达到和13.8个月（HR=0.30，NEJM 2018）。此次报告了5年随访后的数据，评估了奥拉帕利维持治疗新诊断的晚期卵巢癌患者的长期疗效和耐受性。


方法

受试者接受奥拉帕利（300 mg bid）或安慰剂治疗，疗程长达2年或直至疾病进展。采用改良的RECIST V1.1对无瘤生存期（PFS）和无复发生存期（RFS）进行评估。对高危患者（IV期、III期PDS术后有残留病灶、不能手术的III期患者或接受过间歇性手术的III期患者）、低危患者（PDS RO的III期患者）的PFS进行亚组分析。


结果

奥拉帕利组和安慰剂组分别纳入260例、131例患者，两组的中位治疗时间分别为24.6个月、13.9个月。中位随访5年时，奥拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为56个月、14个月。在高危亚组中，奥拉帕利组和安慰剂组分别有42%、17%的患者无疾病进展；低危组中，分别有56%、25%的患者无疾病进展。完全缓解的患者中，疾病复发或死亡风险降低了63%。

 

不良事件与既往研究结果一致，没有新的骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病病例报告，两组间的原发性恶性肿瘤新发病例保持平衡。

 

结论

在新诊断的BRCA突变晚期卵巢癌患者中，2年奥拉帕利维持治疗带来的PFS获益一直维持到治疗结束后。5年后，几乎一半的患者无疾病进展，而安慰剂组只有20%。高危组和低危组患者均能取得PFS获益。在一线含铂化疗后完全缓解的患者中，有超过50%的患者在随机分组后5年没有复发。目前，在所有PARP抑制剂中，随访时间最长为5年，没有观察到新的不良事件。

 

四、IMagyn050：BRCA1/2、HRD和PD-L1与加用免疫检查点抑制剂


目的

假设以BRCA1/2改变和同源重组缺陷（HRD）为特征的基因组不稳定肿瘤的突变更多，并且可能对免疫检查点抑制剂更加敏感。为了验证这一假设，基于BRCA1/2、HRD和PD-L1状态分析IMagyn050试验的结局。


方法

IMagyn050是一项双盲、随机、III期试验，旨在评价卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗（CPB）治疗中加用阿特珠单抗或安慰剂，随后给予贝伐珠单抗+阿特珠单抗/安慰剂维持治疗的疗效和安全性。使用VENTANA SP142确定PD-L1状态（PD-L1阳性定义为表达PD-L1的肿瘤浸润免疫细胞≥1%）。

 

使用FoundationOne检测胚系/体系BRCA1/2有害突变、基因组杂合性缺失（gLOH）、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。HRD和同源重组能力（HRP）分别定义为gLOH≥16%、＜16%，与BRCA1/2状态无关。使用标准相关分析和Kaplan-Meier评价无进展生存期（PFS）与BRCA1/2、HRD以及PD-L1状态之间的相关性。


结果

在1301例随机分组患者中，1050例的样本可评价BRCA1/2（22%有BRCA1/2突变，78%无BRCA1/2突变），980例的样本可评价gLOH（46%为HRD，54%为HRP）。BRCA1/2突变者和BRCA1/2非突变者、HRD和HRP肿瘤的中位TMB同样低。仅3%（29例）可评价标本的TMB≥10 Mut/Mb，0.3%（3例）为高MSI（1例混合，1例未分化，1例其他）。所有的高级别浆液性病例均为微卫星稳定。

 

BRCA1/2突变和HRD肿瘤患者的PFS改善。这提示，PD-L1阳性与HRD之间存在相关性，但与BRCA1/2突变无关。无论BRCA1/2或HRD状态如何，在CPB中添加阿特珠单抗均未改善PFS。在PD-L1阳性人群中，BRCA1/2突变型和BRCA1/2非突变型以及HRD和HRP的HR值相似。在PD-L1人群中，阿特珠单抗未改善PFS。


结论

本研究表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，大多数卵巢肿瘤的TMB均较低。BRCA1/2突变和HRD均与CPB中加用阿特珠单抗组的临床获益增加无关。PD-L1状态与阿特珠单抗加CPB组的PFS数值增长更相关。这是首次在卵巢癌患者中开展的双盲试验，提示BRCA1/2突变或HRD引发的基因组不稳定性并未提高患者对免疫检查点抑制剂的敏感性。

 

五. 采用肿瘤微环境免疫表型定义免疫浸润异质性：卵巢癌患者个体化免疫治疗进展


目的

为了使恰当的患者获得恰当的免疫调节治疗，需要能够反映肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞内在特征的稳定的卵巢癌生物标记物。为了解决这一需求以及更好地理解肿瘤微环境中的免疫图谱，研究者启动了这项针对卵巢癌患者的前瞻性研究，命名为卵巢癌精准医疗倡议（OCPMI）。该倡议的一部分包括对初次减瘤术、间歇性减瘤术和复发时的肿瘤标本进行全面的分子和组织病理学分析，目的是利用这些分子和组织病理学数据开发预测性生物标记物，用于筛出免疫治疗的人选。


方法

入选超过100例女性，并在30例卵巢癌患者中检测了5种不同的免疫浸润测量策略，即单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多重免疫组化检测、PD-L1免疫组化、免疫浸润的H&E分析（Salgado TIL评分）和NanoString分子亚型。铂类药物状态分为敏感（20例）、耐药（4例）、难治（3例）和未确定（3例）。


使用10X基因组学平台进行单细胞RNA测序，使用多种生物信息学算法对样本中存在的细胞类型进行注释。比较单细胞RNA测序和多重免疫组化鉴定的细胞类型，并对铂类耐药、分子表型等临床特征进行相关统计学分析。使用Salgado评分标准进行TIL评分，根据肿瘤比例评分（TPS）和联合比例评分（CPS）评估PD-L1免疫组化染色。


结果

单细胞RNA测序结合多重免疫组化发现患者内和患者间均存在广泛的异质性。PD-1和PD-L1基因在23例（76%）患者的某些细胞类型中表达，在20例（66%）患者的免疫和上皮细胞中均有表达。在4例（12%）患者中观察到两种基因均呈现最高表达。通过单细胞RNA测序测定的PD-L1基因表达水平在免疫组化检测中观察到，高表达和低表达范围内显示出稳定的线性。

 

单细胞RNA测序的其他优势是可以检测到PD-L1免疫组化染色缺失的肿瘤样本中的基因。PD-1/PD-L1基因在4种分子亚型中的表达差异，显示在免疫反应组的表达水平最高。令人感兴趣的是，该组中的2例患者表现出这些基因的缺失，这提示分子亚型可能无法单独用于预测免疫治疗的反应。


结论

与免疫组化相比，单细胞RNA测序能够识别出更多的PD-1/PD-L1患者，提示单个切片组织学分析可能无法准确评估肿瘤微环境中PD-1/PD-L1轴的异质性。本研究的目的是利用全面的分子分析来确定最有可能从免疫治疗中获益的患者，并进一步理解卵巢癌患者的免疫逃逸机制。