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董翠医师

董翠,西安大兴医院肿瘤科医师,毕业于兰州大学第一临床医学院。


病例介绍


基本情况

姓名张x,性别女,年龄40岁。身高:162cm,体重:55Kg。

 

主诉:确诊宫颈癌5年,阴道出血1天。

 

现病史:患者5年前体检发现宫颈癌,就诊于当地医院取活检,病理示:(宫颈锥切)微小浸润鳞状细胞癌,深度<2mm,为进一步治疗,就诊于北京协和医院,建议手术治疗。2月后再次就诊,复查示肿瘤标志物正常,遂未行手术,给予口服中药治疗(具体不详)。此后每2年常规检查未发现明显异常。1天前无明显诱因出现阴道出血,量较多,约500ml,无乏力、心慌、胸闷、气短、咯血等不适。

 

既往史:否认肝炎、结核、疟疾病史,否认高血压、心脏病史,否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史,手术史同现病史,否认外伤、输血史,否认食物、药物过敏史,预防接种史不详。


个人史:生于陕西省渭南市,否认牧区、疫区生活居住史,久居本地,无吸烟、饮酒史,否认性病、冶游史。近1年月经周期规则,月经量少,颜色正常。无血块、无痛经。

 

查体:心肺腹未见明显异常。

 

辅助检查


病理(2014.09.19第四军医大学西京医院):(宫颈锥切)微小浸润鳞状细胞癌,深度<2mm;

盆腔核磁(2020.01.09我院):子宫异常强化病灶,考虑宫颈癌,盆腔多发肿大淋巴结,宫颈右侧异常强化影,考虑淋巴结转移瘤;

盆腔核磁(2020.04.23我院):与2020.01.09片比较:子宫颈占位性病变,考虑宫颈癌,较前范围增大;宫颈右侧淋巴结转移瘤较前稍增大;盆腔多发肿大淋巴结较前数量增多,体积增大;右侧附件区异常信号影,囊性病变可能,输卵管积水不除外,建议行盆腔增强扫描;盆腔积液较前略增多。

 

诊断

宫颈恶性肿瘤(鳞状细胞癌),盆腔淋巴结继发恶性肿瘤。


治疗经过

第一阶段治疗史


考虑病情进展,排除相关禁忌,于2020.05.09、2020.05.30按方案“白蛋白结合型紫杉醇300mg d1+顺铂30mg d1.3”化疗2周期,过程顺利。复查盆腔MRI及肿瘤标志物示病情较前缓解。 

 

诊疗依据

 

顺铂一直被认为是转移性子宫颈癌最有效的药物。以顺铂为基础的联合方案如顺铂+紫杉醇+贝伐单抗(证据等级1)、顺铂+紫杉醇(证据等级1)、顺铂+拓扑替康(证据等级2A)已广泛用于临床研究。联合方案反应率、无进展生存期均优于顺铂单药。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准顺铂/拓扑替康用于晚期子宫颈癌。顺铂+紫杉醇联合或卡铂+紫杉醇联合方案因毒性较低更易于管理。GOG204对4种顺铂双药方案(顺铂+紫杉醇,顺铂+拓扑替康,顺铂+吉西他滨,顺铂+长春瑞滨)进行了比较,顺铂+紫杉醇优于其他方案,而且血小板减少症和贫血症发生率更低。


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效果评估


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2020.01.09化疗前


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2020.04.23化疗前


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2020.01.09化疗前


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2020.04.23化疗前


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2020.05.09初次化疗前


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2020.06.19化疗2周期后,宫颈占位病变较前缩小


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2020.05.09初次化疗前


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2020.06.19化疗2周期后,宫颈占位病变较前缩小


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肿瘤标志物变化情况(2020.05.09化疗前)


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肿瘤标志物变化情况(2020.05.30化疗前)


第二阶段治疗史


基于指南及相关真实世界的研究数据于2020.06.19、07.10、07.31、08.24给予患者替雷利珠单抗200mg联合“白蛋白结合型紫杉醇300mgd1+顺铂30mgd1.3”治疗4周期,过程顺利。同时建议患者同步放疗,患者拒绝。

 

诊疗依据

 

晚期及复发宫颈癌的治疗手段有限,5年生存率不到20%。除了传统的手术、放疗和化疗外,抗血管生成靶向治疗和肿瘤免疫治疗取得了显著的疗效。近年来,免疫治疗,尤其是免疫检查点抑制剂,在肿瘤治疗中取得了突破性的进展。美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的2020年宫颈癌临床实践指南(第1版)推荐,PD-1抑制剂可用于程序性死亡蛋白1配体(PD-L1)阳性或错配修复缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定性(MSI.H)的复发或转移性宫颈癌的二线治疗(2A)。


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2018年6月12日,美国FDA批准PD-1抑制剂Pembrolizumab用于晚期及复发宫颈癌的治疗。FDA批准Pembrolizumab治疗宫颈癌是基于KEYNOTE.158临床试验的结果。该项目是一项多中心、非随机、开放标签的试验,共纳入98例患有复发或转移性宫颈癌的患者,其中77例(79%)患者肿瘤表达PD-L1且接受过至少1疗程化疗。治疗方案为每3周静脉注射200mg的Pembrolizumab,直至出现不可接受的毒性反应或出现疾病进展。主要疗效结果是客观反应率。中位随访时间为11.7个月,77例患者的ORR为14.3%(95%CI7.4~24.1个月),包括2.6%的完全反应和11.7%的部分反应。在肿瘤PD-L1表达阴性的患者中,没有观察到反应。

 

单独使用免疫检查点抑制剂时,大部分肿瘤中的有效率在10%~30%之间。为提高免疫检查点抑制剂的疗效、拓展治疗的适应证,近年来越来越多的联合治疗方案应用到临床试验中。其中,联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成药物、联合其他免疫检查点抑制剂是最常见的联合治疗方案。例如,正在进行的NCT02635360和NCT03298893两项临床试验均是评估PD-1抑制剂联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的有效性和安全性。NCT03367871项目于2017年12月启动,评估PD-1抑制剂Pembrolizumab联合紫杉醇.顺铂化疗治疗晚期及复发宫颈癌的疗效。目前,大部分联合治疗方案的临床试验正在进行,尚未公布相关数据。

 

PD-1抑制剂联合化疗、放疗或抗血管生成靶向治疗在非小细胞肺癌、结肠癌等治疗中取得了显著的疗效。一项回顾性研究发现,在PD-1抑制剂治疗前后的一段时间内接受过放疗患者的总体生存期显著高于未接受过放疗患者的生存期(中位时间10.7个月vs.5.3个月)。为提高临床疗效,免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗等联合治疗是晚期及复发宫颈癌治疗未来的发展方向。


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免疫治疗相对常见的不良反应(至少有10%的宫颈癌患者出现)是疲劳、疼痛、发热、外周水肿、肌肉骨骼疼痛、腹泻及结肠炎、腹痛、恶心、呕吐、便秘、食欲下降、出血、感染、皮疹、甲状腺功能减退、头痛和呼吸困难。8%的患者由于出现不良反应而停药。

 

免疫联合化疗效果评估

 

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2020.06.19免疫联合化疗前


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2020.07.31免疫联合化疗两周期后


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2020.06.19免疫联合化疗前


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2020.07.31免疫联合化疗两周期后


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免疫联合化疗四周期肿瘤标志物变化情况

 

药物不良反应

 

免疫联合化疗3周期出院后,双下肢出现皮疹,连合成片,伴瘙痒,予以局部止痒药物涂抹后好转,后出现色素沉着。余无其他特殊不适。


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病例小结

经过免疫联合化疗,患者一般情况较前明显好转,大大提高了患者生存质量。为提高临床疗效,免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗等联合治疗是晚期及复发宫颈癌治疗未来的发展方向。


专家点评


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王凯教授

西安大兴医院,肿瘤科主任;第四军医大学医学博士,博士后;西安医学会医学科普分会副主任委员;陕西省抗癌协会胃部肿瘤委员会委员;原就职于兰州军区总医院,从事肿瘤内科临床工作多年,熟悉多种实体瘤的内科、介入治疗,具有丰富的肿瘤内科治疗及相关并发症处理经验,擅长对呼吸、消化系统恶性肿瘤的诊断、化疗、免疫、靶向治疗。以第一作者发表SCI论著、统计源核心期刊论著多篇,作为主要参与者进行多项国内多中心药品三期临床实验,作为医疗主力人员常年参加军地大型医疗救援行动。2020年2月作为陕西省第二批援鄂医疗队成员,赴武汉协和医院西区重症定点收治医疗区,负责新冠肺炎重症患者收治工作。


本例患者5年前体检发现宫颈癌,建议手术治疗,但复查时肿瘤标志物正常,故而未选择手术,转而口服中药治疗。后因阴道流血分别于2020.01.09、04.23就诊,并最终确诊为转移性子宫颈癌。第一阶段治疗时,分别于2020.05.09、2020.05.30按方案“白蛋白结合型紫杉醇300mgd1+顺铂30mgd1.3”化疗2周期,宫颈占位病变较前缩小。第二阶段治疗时,分别于2020.06.19、07.10、07.31、08.24给予替雷利珠单抗200mg联合“白蛋白结合型紫杉醇300mgd1+顺铂30mgd1.3”治疗4周期,宫颈占位病变较前明显缩小,肿瘤标记物恢复正常,患者生存质量得到改善。3周期免疫联合化疗后出现皮疹,给予局部止痒药物涂抹后好转,未再出现。目前使用替雷利珠单抗单药维持治疗,效果良好。


病例思考


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乔冠英主任

乔冠英,副主任医师,广州中医药大学顺德医院肿瘤一科主任。擅长各类恶性肿瘤的中西医结合治疗。学术、社会兼职:中国民族医学会癌症姑息治疗专业委员会委员;广东省中医药学会肿瘤专业委员会委员;广东省中西医结合学会肿瘤心理专业委员会委员;佛山市中西医结合学会肿瘤专业会员;顺德区中医学会肿瘤分会委员;顺德区中医学会乳腺病分会常委。师从广东省肿瘤学界名中医林丽珠教授,2010年到中山大学附属肿瘤医院进修肿瘤内科,2014年到中国中医科学院广安门医院、中日友好医院肿瘤科参观学习。擅长乳腺癌、肺癌、肠癌等常见恶性肿瘤及妇科肿瘤的中西医结合治疗,对放化疗后的毒副反应治疗有一定的临床经验,对老年或体弱癌症患者运用中医药治疗,达到稳定瘤体、改善生存、提高生活质量方面有一定心得。获广东省中医药管理局、佛山市科技局科研立项3项。在省级以上专业期刊发表学术论文10余篇。


PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫治疗中最具前景的靶点之一,多个靶向该通路的抑制剂已成功转化至临床,并在实体肿瘤和恶性血液疾病的治疗中取得突破性进展。美国国立综合癌症网络NCCN)发布的2019年宫颈癌临床实践指南(第1版)推荐,PD-1抗体可用于程序性死亡蛋白1配体(PD-L1)阳性或错配修复缺陷/高度微卫星不稳定性的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。

 

值得注意的是,随着临床探索的逐步深入,PD-1/PD-L1抑制剂与其他治疗手段相联合也备受瞩目。譬如PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗就有多个临床试验正在开展当中。研究表明,化疗药物一方面可以诱导免疫原性细胞死亡,进而激活特异性针对肿瘤的适应性免疫反应;另一方面还可以作用于肿瘤微环境中的恶性和正常宿主细胞,进而激活抗肿瘤免疫反应。这些结果为为宫颈癌患者带来新的治疗选择和生的希望。


本病例中所用到的替雷利珠单抗系百济神州自主研发,其Fab段与PD-1上的结合面与PD-1/L1的结合面大范围重叠,与靶点亲和力更强,能够更大限度地阻断PD-1与肿瘤PD-L1的结合,解离速率更慢,终末半衰期约为26天,达到同类药物最高范围。抗肿瘤活性IC50、EC50值也达到同类药物最低范围,显示出了更强的抗肿瘤活性。

 

替雷利珠单抗的优异特性为提升晚期宫颈癌临床疗效发挥了重要作用,该药物与化疗药物相联合展现出为患者带来更多获益的潜力,期待后续能有相关研究提供坚实证据,为宫颈癌的临床诊疗提供更多更好的选择。