百愈芳泽 | 4程实现PR，免疫联合抗血管生成治疗使卵巢癌患者再获生机！

李XX，女，58岁；

2020年8月出现下腹胀痛，外院超声检查发现“盆腔占位”；

2020年8月18日因“盆腔占位待查”收入院治疗；

既往史：无特殊；

个人史：长期素食，其余无特殊；

月经史：绝经51岁；

生育史：G2P2A0；

家族史：无特殊。

血生化：BRT HGB 95 g/L；

肝肾功能、电解质正常；

甲状腺功能正常；

心肌酶正常；

心电图检查：大致正常；

CA-125：835.3 u/L；

CEA：5.6 ng/L。

CT检查

诊断

穿刺活检

其他检查结果

骨ECT（-）；

头颅MRI 提示未见转移。

建议患者进行PET-CT检查及BRCA基因突变，未获患者同意。

根据最新版NCCN及FIGO卵巢癌指南，患者确诊为卵巢高级别浆液性腺癌，NCCN分期为cT3cNxM1b IVb期，FIGO分期 IVb期，妇科会诊意见表明无手术指征。

卵巢癌按组织学成分不同则可分为上皮、生殖、性索间质及转移四大类肿瘤。浆液性是卵巢表面的生发上皮向输卵管上皮分化导致，故被归于卵巢原发性上皮-间质肿瘤中。

根据美国德州大学MD安德森癌症中心Malpica学者的卵巢浆液性癌两级分级系统，又可分为低级别浆液性癌以及高级别浆液性癌。

卵巢癌的治疗模式：手术-化疗-维持治疗-复发治疗-维持治疗-再复发治疗-化疗或靶向治疗-end。

KEYNOTE-100研究显示，帕博利珠单抗单药治疗复发性卵巢癌，所有队列有效率均不超过10%。相比传统化疗约20%的有效率，免疫单药难以令人满意。

2019 SGO大会上发布了帕博利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗铂耐药复发卵巢上皮癌的疗效和安全性研究的初步分析结果，有14例可进行RECIST评估。最佳反应结果为：1例（7%）CR，7例（50%）PR，4例（29%）SD和2例（14%）PD，ORR为57%，CBR为86%。中位PFS为5.35个月（范围1.2~17.3个月）。中位DOR为3.5个月（范围0.6~6.6个月）。帕博利珠单抗与顺铂和吉西他滨联合未出现新的安全性信号。

2019年ASCO报道了TOPACIO研究，该研究是PARP抑制剂niraparib联合K药治疗铂耐药复发卵巢癌的研究。45%的患者既往接受过三线或以上治疗，97%的患者既往接受过紫杉类药物治疗，63%的患者接受过贝伐珠单抗治疗，29%的患者对铂类原发耐药。大多数的患者（73%）未携带BRCA突变。11名患者有BRCA突变，6名有未知BRCA状态。

患者的疗效与标志物的状态无关。针对46例生物标志物选择患者的分析发现，联合疗法在BRCA突变患者中的ORR约为29%（2/7），BRCA野生型患者为26%（9/34），同源重组缺陷（HRD）阳性患者27%（4/15），HRD阴性患者29%（7/24）。在29例铂类耐药患者中，联合方案的客观缓解率（ORR）为24%，疾病控制率（DCR）为72%。在17例铂类难治性患者中，ORR为24%，DCR为59%。

一项II期临床研究评估Pembrolizumab联合紫杉醇化疗治疗卵巢癌的治疗效果，研究纳入55例患者，其中37例患者可评估疗效，目前还有10例正在治疗中。结果显示，对于可评估的患者，客观缓解率（ORR）为51.4％，疾病控制率（DCR）为86.5％。中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，中位总生存期（OS）为13.4个月。研究结果表明，免疫联合化疗对于晚期卵巢癌患者生存率改善明显。

2019年的SGO年会期间，罗斯威尔公园综合癌症中心的EmeseZsiros博士做了pembrolizumab (Keytruda)、贝伐珠单抗(Avastin)和联合环磷酰胺化疗在复发性卵巢癌治疗中显示持久疗效报告。总的中位随访时间为14.7个月，疾病总控制率（DCR）达到95%，客观缓解缓解率（ORR）达到40%。超过77%的患者的肿瘤大小比基线有所下降。所有的患者中，铂敏感和不敏感患者6个月无进展生存率(PFS)分别为100%和59%。

本病例患者拒绝化疗且不同意进行BRCA基因检测，故为其选择免疫联合抗血管生成治疗，具体方案为：Avastin 300 mg q21d + 替雷利珠单抗 200 mg q21d。

两程治疗后CT复查

胸腔抽液后继续维持原治疗方案。

四程治疗后CT复查

四程治疗后疗效实现PR，维持治疗至今病情稳定，PS评分0分，不良反应均未出现。

卵巢癌新的治疗模式目前在不断推广，维持治疗的概念在早期卵巢癌治疗中地位逐渐提升。免疫治疗单药在卵巢癌治疗中有效率较低，KEYNOTE-100研究表明有效率低于10%。免疫的联合治疗带来新契机，研究表明晚期卵巢癌无论联合GP方案，紫杉醇以及环磷酰胺均可获益。替雷利珠单抗在本病例治疗过程中表现出色，主要表现为不良反应轻，疗效显著，值得进一步深入研究挖掘其优势。通过本病例，可发现晚期卵巢癌，存在实现Chemo-Free的可行性。

丘志超医师

丘志超，广州中医药大学顺德医院肿瘤四科副主任医师。中华中医药学会血液病分会委员会委员，中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会肝癌专家委员会委员，广东省抗癌协会肿瘤微创介入专业委员会委员，广东省中西医结合学会乳腺癌专业委员会委员，广东省中西医结合学会肿瘤微创治疗委员会委员，佛山市顺德区中医学会肿瘤分会委员会常委。

本例患者因下腹胀痛入院求医，发现盆腔占位，后确诊为卵巢高级别浆液性腺癌，由于患者拒绝化疗且不同意进行BRCA基因检测，经综合评估，为其选择疫联合抗血管治疗，具体方案为：Avastin 300 mg q21d + 替雷利珠单抗 200 mg q21d。经过两周期治疗后，盆腔肿物明显减少，腹水消失，但胸水增多。胸腔抽液后维持原治疗方案。四周期治疗后，盆腔巨大肿物进一步缩小，未见胸水产生，肿瘤标志物水平呈下降态势，实现部分缓解，不良反应未出现。

李莉医师

李莉，浙江大学医学院妇产科学博士，浙江省肿瘤医院妇瘤放疗科副主任医师，浙江省医学会妇科肿瘤分会青年委员，中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会委员。

擅长宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌等妇科恶性肿瘤的放化疗综合治疗，尤其是宫颈癌的个体化放疗。

主持浙江省自然科学基金、省卫生厅及中管局课题各一项，作为主力成员参与国家自然科学基金2项，发表sci论文3篇。

免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂治疗因其持久的抗肿瘤效应已被批准用于晚期或复发性的多种类型癌症的治疗。初步研究显示，当前的免疫治疗在卵巢癌中的疗效有限，可能与肿瘤本身的异质性、缺乏可针对的抗原靶点、免疫抑制分子的高表达等多种因素有关。鉴于此，免疫治疗药物与其他肿瘤治疗手段的联合获能有所改观。

肿瘤血管在结构和功能上都与正常血管不同，低氧、酸度高及较高的组织液压力有助于免疫抑制的肿瘤微环境形成。研究发现，VEGF能够促进髓样来源的免疫抑制细胞的增生，进一步增强其在肿瘤微环境中扮演的免疫抑制功能。

本病例将免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗与抗血管生成药物联合用于晚期卵巢癌的治疗，收获了良好的疗效。前者系百济神州自主研发，传统PD-1抗体保留Fc段的免疫原性，可导致巨噬细胞等免疫系统的识别，引发ADCP、ADCC和CDC作用，消耗T细胞。替雷利珠单抗通过对Fc段改造，去除和巨噬细胞表面Fc受体结合的能力，使得ADCP、ADCC及CDC作用很小或没有作用，避免了T细胞消耗，理论上可增强抗肿瘤活性。

当前，免疫治疗在卵巢癌领域的应用空间亟待拓展，替雷利珠单抗的优异特性令人们看到这一领域实现突破的新契机，希望接下来能有进一步的临床证据，为卵巢癌患者带来更多治疗选择和生的希望。