妇瘤探案 | 4年9个月，2次复发、3次手术、肠穿孔...奥拉帕利维持治疗突破PSR治疗瓶颈，再现华丽逆袭！

初始治疗（PFI 9+月）

1. 患者基本情况

患者，女，50岁，因“阵发性咳嗽，检查发现盆腔包块13天”，于2016年1月5日入院。绝经2+年，3-0-1-3。

2. 体格检查

查体：子宫后方偏左可扪及大小约5×6cm包块，质地偏硬，活动度差，轻触痛，右侧附件区未及异常。

三合诊：直肠粘膜尚光滑，子宫直肠窝偏左可扪及质硬包快，压迫直肠，直肠表面尚光滑，指套退出时无染血迹。

3. 辅助检查

（1）超声：盆腔左侧实性低回声团块，最大约60×33mm，边界欠清，形态不规则，内部回声不均匀，CDFI示内部可见血流信号，局部压迫子宫。盆腔多发结节：最大约37×8mm，边界不清，形态不规则。少量腹水：25mm。印象：盆腔实性占位性病变（考虑卵巢癌并累及子宫），盆壁低回声（考虑转移病灶），盆腔积液。如下图1：

图1

（2）盆腔MRI：双侧卵巢区实性肿块并发腹膜腔多发结节样，考虑恶性肿瘤的可能性大。

（3）胃镜：慢性浅表性胃炎伴胆汁反流，胃底粘膜隆起待查：病理结果胃息肉。

（4）肠镜：未见明显异常。

（5）肺部CT：1.胆囊管结石；2.左肾小结石；3.右侧第4-6肋骨陈旧性骨折。

（6）CA125：1016U/L。

第一次手术

2016-1-11 于我院行初次卵巢癌肿瘤细胞减灭术（全子宫+双附件+大网膜+阑尾+盆腔转移病灶清除术），腹腔化疗：卡铂600mg+5%GS 500ml。

术中探查（图2）：

腹水：淡黄色，50ml。

大网膜：大块菜花状质硬赘生物，直径3～5cm不等。

子宫：体积增大如孕50+大小。

右侧附件：右侧卵巢：表面少许菜花状赘生物；右侧输卵管：伞端见菜花状赘生物直径约2cm。

左侧附件：与子宫直肠窝内病灶粘连包裹。

膀胱：后壁浆膜面见直径1.5cm质硬菜花状赘生物。

直肠：子宫直肠窝封闭，窝内见大块菜花样赘生物，直径7～8cm，与子宫后壁/直肠前壁界限不清。（家属拒绝肠造瘘，故未行直肠部分切除，尽量切除病灶）

阑尾：根部可扪及直径2cm质硬包快。

小肠：可扪及粟粒样大小不等赘生物。

腹膜：肝脏、膈肌表面未扪及明显异常。

淋巴结：沿双侧髂血管及下腔血管走行未触及。

图2

术后病理：卵巢低分化混合性腺癌IIIC期。

具体病理情况如下：

肉眼可见的盆腔外腹腔转移，转移灶最大径大于2cm，伴或不伴腹膜后淋巴结转移。

双侧卵巢——浆液性乳头状囊腺癌、部分呈透明细胞腺癌

左侧卵巢肿瘤大小3.5×1.5×1.5cm，右侧卵巢肿瘤大小3.5×2×1.5cm。

右侧输卵管——系膜见癌，

左侧输卵管——未见癌。

子宫体——浆膜面见癌累积，范围约5×3×1.5cm。

子宫内膜——增生期，未见癌。

宫颈及宫颈内膜——未见癌。

宫颈切缘及双侧宫旁血管及软组织——未见癌。

大网膜——内见低分化腺癌，病灶多发，直径1～3cm。

直肠子宫窝——见腺癌。

膀胱表面——见腺癌。

阑尾——慢性阑尾炎，阑尾表面见癌累及。

腹水——镜下见多量异型细胞，形态倾向腺癌。

初次手术后TC方案化疗8疗程，CA125由化疗前的125U/L下降至8.6U/L，CA125下降满意，影像学未见异常，达到临床完全缓解。如下图3

图3

初次治疗达CR后，CA125联合影像学定期复查、随访，如下图4

图4

复发后治疗

第一次复发：

确诊复发：

2017-4-6 CA125：20.4U/L

2017-4-6 超声：盆腔数个实性低回声团，最大位于直肠前方，大小约25×20×17mm，边界尚清，形态欠规则，呈分叶状，CDFI丰富血流信号。如下图5，

图5

2017-4-7 PET-CT：盆腔内肠壁外（直肠右侧壁）及肠系膜多发高代谢结节灶，考虑盆腔多发种植转移，阴道残端局部未见肿瘤复发征象。如下图6，

图6

二线TC方案化疗：

对于化疗结束后完全缓解并且复发时间≥6个月为铂敏感型患者，最近一次铂类化疗后6个月内复发的患者为铂耐药型患者。该患者末次化疗时间为2016-6-13，至明确复发的时间为2017-4-6，前后9+月时间，应属于铂敏感型复发，又考虑本次复发多灶性，非孤立的复发灶，故此时未行第二次手术，而再次开始TC方案静脉化疗。如下图7，

图7

然而，从2017-4-11至2017-5-24共行3个疗程化疗的过程中，CA125不断攀升，超过临界值，达到40.8U/L（如下图8），影像学监测直肠前包块大小也在不断增大，盆腔CT检查结果证实直肠右前方的包块从2个月前的25×20×17mm，增大到40×27mm，盆腔仍有多发的转移病灶（如下图9），较4-7，病灶增大，病情进展。

图8

图9

二次手术：

2017-6-21于我院行剖腹探查术：直肠前切除术+盆腔淋巴结清扫术。术中情况如下（图10）：

腹水：无；

子宫、双附件、大网膜、阑尾：缺如；

盆腹腔腹膜表面、横膈、左右结肠旁沟、小肠、结肠、肠系膜表面：肉眼未见肿瘤（经过化疗，小病灶消失）；

盆腔各级淋巴结：未及明显肿大；

直肠：直肠右前壁包膜下可及多个结节，较大者3cm，侵犯肠壁肌层，尚未达黏膜，大小约5×4×4cm，与周围组织轻度粘连（经过化疗，最大病灶较前增大）；

肠系膜淋巴结：肠系膜下血管根部淋巴结肿大约1cm大小。

图10

术后病理：（部分直肠）恶性肿瘤伴坏死，转移性浆液性乳头状腺癌，浸润至粘膜下层，脉管见癌栓。隆起型，3.2cm×2.5cm×1.5cm。两断端未见癌。淋巴结见癌（肠周淋巴结1/16，左盆腔0/7，左髂总0/1，右盆腔0/7，右髂总0/6）。直肠远端断端未见癌。肠表面肿块为脂肪坏死结节及纤维脂肪组织，未见癌。免疫组化：CK(+)，EMA (+) ，CEA(-)，CK7 (+) ，CK5/6 (-) ，P40 (-) ，NapsinA (-) ，Glut-1部分(+) ，SMA (-) ，Desmin (-) ，ER (-) ，PR约5% (+) ，HCG (-) ，S-100部分(+) ，HMB45 (-) ，Melan-A (-) ，CD21 (-) ，CD35 (-) ，Ki67约40% (+) 。

二次手术后多西他赛化疗：

回顾之前的治疗过程（图11），就第二次减瘤术后用何化疗方案提交全科讨论。从初始治疗含铂化疗（TC方案）结束（2016-6-13）患者达临床CR到第一次发现复发（2017-4-6）的间隔时间超过9个月，考虑应当属于铂敏感，因为PET/CT提示患者复发为多发病灶，非孤立性病灶，故当时未行第二次手术，行TC方案静脉化疗。三次化疗之前患者CA125为20.4U/L，超声和PET/CT显示盆腔病灶一大三小，直肠前方病灶25×20×17mm，三次化疗后患者CA125上升至40.8U/L ，盆腔CT显示直肠右前方的包块增大至40×27mm，小病灶消失。

问题来了：

 为何出现小病灶消失，而大病灶进展？

 TC方案对缩小病灶有效吗?

 患者是铂敏感复发吗？

 不同的病灶有异质性吗？

 二次手术（SCS）后的化疗方案该如何制定呢？

图11

此时起，我们把注意力聚焦到不同的复发灶。但无论如何，继续使用TC方案是不明智的。根据2017NCCN（下图12），铂耐药后化疗方案换用不含铂的方案，如地塞米松口服/贝伐珠单抗、多西他赛单药、依托泊苷口服、吉西他滨单药、脂质体多柔比星/贝伐珠单抗、紫杉醇周疗，拓扑替康/贝伐珠单抗，以及靶向治疗。考虑到我院化疗药物种类限制，患者二次手术后的化疗方案选用多西他赛单药，从2017-7-18开始至2017-10-10结束，共化疗5次，CA125降至12.5U/L，影像学检查盆腔未见复发灶。患者达临床CR（下图13）。

图12

图13

第一次复发治疗后随访

自2017-10-10多西他赛单药化疗结束，定期随访（图14）至2018-3-22患者CA125正常水平内升高至39.8U/L，未判断是否再次复发，行盆腔CT检查，显示盆腔内多处复发转移病灶（图15），2018-3-22 盆腔CT显示：膀胱右后方、直肠前方囊实性病灶，不除外肿瘤复发可能；膀胱左后方肿大淋巴结，考虑转移可能。2018-3-30 PET-CT显示：左侧盆腔小肠肠壁外新增高代谢结节灶，最大2.3×2.1cm，考虑为种植转移灶；盆腔左后壁高代谢结节灶，最大约1.9×1.4cm，考虑为淋巴结转移。原直肠右侧壁及肠系膜多发高代谢灶现已消失。

图14

图15

第二次复发

三线TC方案化疗

患者第二次复发仍为多发病灶，非孤立性，根据指南不推荐再次手术。那么，是否可再次启用含铂化疗呢？在2018年，业内普遍认为无铂间期的长短显著影响卵巢癌患者对再次含铂化疗的应答和患者生存时间，无铂间期越长，再次应用铂类药物的治疗效果越好，无铂间期越短，再次应用铂类药物的治疗效果越差，且可出现药物副反应的叠加，导致患者治疗依从性差。患者最后一次TC化疗结束时间2017-5-24，第二次发现复发确诊时间2018-3-22，两者间隔为超过6个月，应属于铂敏感型复发，且患者二线含铂化疗后至第二次复发之间的无铂间期PFI近10个月（图16），又考虑本次复发多灶性，非孤立的复发灶，故此时未行第三次手术，而再次开始TC方案静脉化疗（图17）。

图16

图17

患者三线含铂化疗期间，病情再次出现进展，从2018-4-10至2018-6-14，4次TC方案化疗后，CA125先降后升高至45.5U/L，PETCT/CT检查显示，左侧盆腔小肠肠壁外结节，最大3.3×2.7cm，盆腔左后壁结节，最大约2.0×1.4cm，较2018-4-10病灶增大，病情进展。2018-6-14盆腔CT检查结果证实直肠右前方的包块从2个月前25×20×17mm（2018-3-22），增大到40×27mm，盆腔仍有多发的转移病灶（图18）。

图18

事实上，根据MITO-8 (2017-8)研究的结果，对铂类化疗药物部分敏感的卵巢癌患者，给予先NPBC治疗延长PFI，再给予PBC的治疗策略并不能改善其预后。因此，结合本例患者病情变化，说明通过引入非铂药物来延长PFI并增加患者对铂类药物的敏感性，这种治疗策略并不使对铂类药物部分敏感（PFI介于6～12个月）的卵巢癌患者取得生存获益。这也是我们从这例患者身上学习到的。

TC+贝伐方案化疗

患者二线TC化疗CA125和影像学变化说明患者对铂类药物反应差，需更改化疗方案。NCCN指南列出了5种含贝伐单抗的方案作为铂耐药型患者的潜在治疗选择：环磷酰胺（口服）/贝伐单抗，脂质体多柔比星/贝伐单抗，紫杉醇（每周）/贝伐单抗，托泊替康/贝伐单抗和贝伐单抗单药。

AURELIA研究对其中3种方案进行了评估，结果显示，与标准化疗相比，贝伐单抗+紫杉醇的中位PFS为9.6个月，而贝伐单抗+托泊替康为6.2个月，贝伐单抗+紫杉醇+聚乙二醇化脂质体多柔比星为5.1个月。

于是2018-7-5在紫杉醇和卡铂的基础上加上贝伐珠单抗，三药联合，结果发现CA125明显下降，影像学也证实了三药联合的有效性。然而不幸的是，开始使用贝伐后不久，患者出现反复的下腹疼痛，开始使用贝伐珠单抗两疗程后，每次出院几日后均有不同程度下腹痛，持续几日后自行好转。每一次治疗后，下腹痛较前明显加重，持续天数延长。

当TC方案使用7个疗程后，患者拒绝继续化疗，停用了紫杉醇和卡铂，仅使用贝伐珠单抗维持。停用TC后的一个月，发现CA125轻度升高，2018-9-28超声提示盆腔左前壁见低回声团块，大小约11×8mm（图19），较化疗前明显缩小。

图19

考虑患者进行性加重的腹痛不排除贝伐珠单抗药物相关不良反应——胃肠道血管生成障碍引起。遂将BV用量由原15mg/kg，调整为7.5mg/kg（ICON-7和GOG218）。但半个月后（2018-10-13）患者因“腹胀、腹痛3天”再入院。查体：全腹压痛，以下腹为甚，下腹反跳痛，腹肌紧张，余腹反跳痛可疑阳性，腹肌稍紧张，肠鸣音稍弱。腹部平片：膈下游离气体，小肠穿孔（图20）。普外科会诊，认为可能存在多处穿孔，建议保守治疗。经胃肠减压、腹腔引流、静脉营养、抗炎等对症处理，病情好转，拔出管道恢复正常饮食后出院观察，出院医嘱患者半个月后返院复查后评估后续治疗方案。

图20

维持治疗

基因检测

2018-5-5肿瘤石蜡组织和血液样品送华大基因检测（图21）检出变异：患者检测出RAD50、FANCL、CDK12等HR通路基因的突变。即HRD阳性，但BRCA1和BRCA2 germline未见突变。

图21

当时奥拉帕利(Olaparib)用在BRCA阴性、HRD阳性的复发性卵巢癌患者中，还是存在争议靶向药物，患者是否能使用奥拉帕利进行维持治疗？患者及家属在充分知情同意后，选择使用奥拉帕利维持治疗。

当然，后来出现了更多的证据，NCCN甚至将BRCA阴性、HRD阳性的这一部分铂敏感复发性卵巢癌的患者列入用药指征。

2018-11-21 开始使用奥拉帕利（图25）

图25

维持治疗初期，之前贝伐珠单抗的副反应仍然存在。

2018-12月初开始再次腹痛、呕吐，伴肛门排气排便减少。

2018-12-15 CT：空肠近端软组织肿块，考虑卵巢癌术后小肠转移瘤可能性大，合并周围淋巴结肿大；小肠梗阻。予胃肠减压、补液后，无明显缓解，转我院普通外科。

2018-12-21 PET-CT：原左侧盆腔小肠肠壁外高代谢种植转移灶，现体积较前增大，代谢较前增高；左侧盆腔肠壁外及肠系膜新增多发转移灶；上述表现提示肿瘤进展。盆腔左后壁高代谢淋巴结转移灶，体积较前稍缩小，代谢较前稍减低（图26、27）。给予禁食、补液、解痉等处理，症状无明显缓解，患者及家属强烈要求手术。

图26、27

第三次姑息性手术

2018-12-25行剖腹探查术，小肠部分切除吻合术。（图28）

图28

术后诊断：1.肠梗阻；2.小肠转移癌

术后病理（图29）：（小肠）粘膜下层至浆膜外脂肪组织內见中-低分化腺癌伴大量坏死，直径约5cm，粘膜层未见癌。结合组织形态及病史，考虑转移性腺癌。肿瘤侵犯神经束；脉管见癌栓；肠壁两断端未见癌；肠周淋巴结未见癌（0/8）；肠周脂肪组织中见癌结节。

图29

维持治疗后的随访情况（图30）

术后患者拒绝再次化疗，继续奥拉帕利维持治疗。术后CA125一过性升高应该与肠梗阻造成炎症有关。奥拉帕利维持治疗期间CA125随访显示一直低于10U/L，影像学检查（2019-5-14CT）无明显异常。

图30

患者从2016-1-11初始治疗开始至2020-4-22，四年三个月期间，一共经历三次手术两次复发，六个复发灶，23次化疗、维持治疗1年9个月（图31）。

图31

图33

图34

通过回顾本病例，有一些问题值得反思：

① 患者第一次手术范围为全子宫+双附件+大网膜+阑尾+盆腔转移病灶清除术，第一次复发时，病灶位于直肠前方，那么，第一次手术是否应该切除部分直肠？

② 根据2019NCCN指南，推荐PARP抑制剂维持治疗时间端口前移，那么，如果初次手术化疗后就可开始使用奥拉帕利维持治疗，结局会不会更好？

③ 患者第二次复发为非孤立病灶，由于初始治疗后的PFI为9+个月，即为铂敏感复发，因此，复发后治疗首选含铂化疗，3疗程化疗后患者病情进展，故进行第二次手术，那么，对于非孤立病灶复发的卵巢癌，第二次手术应该何时做？

④ 根据PAOLA-1，第一次复发后就可以开始TC+贝伐，用贝伐+奥拉维持，结局会不会更好？

⑤ 由于缺乏使用贝伐单抗的经验，初始用量过大。

基于本病例的治疗过程，分享以下启示：

① 每个肿瘤灶来自于不同的克隆，遗传基因谱不同，对治疗的反应有差异；

② 铂敏感复发卵巢癌患者，尽早启用贝伐珠单抗联合奥拉帕利治疗，可能会带来更好的临床获益；

③ 对于卵巢癌而言，手术是治疗的基石，对于铂敏感复发性卵巢癌而言，SCS有可能彻底切除病灶，降低肿瘤负荷，为后续治疗创造条件，所以，应切尽切，应切早切；

④ 患者三次手术后奥拉帕利维持治疗期间，盆腔团块，持续存在但CA125一直处于10U/L以下，所以，单纯影像学上的残留病灶可能并非有临床意义；

⑤ 随着肿瘤精准遗传基因谱的研究，关于“铂敏感”还是“铂耐药”的灵魂拷问，或将不复存在。

本病例带给我们更重要的临床启示是关于奥拉帕利的维持治疗。患者自2016-1-11初始治疗开始至今，历经三次手术两次复发，虽然根据PFI患者为铂敏感复发，但复发后的两次含铂化疗均显示患者对铂类药物响应较差。患者于2018-11-21开始口服奥拉帕利，奥拉帕利应用前，患者临床治疗为PR，正处于铂类化疗不敏感，贝伐珠单抗应用出现消化道穿孔，且盆腔包块卷土重来之时，同时基因检测显示为HRD阳性，但BRCA1和BRCA2 germline未见突变。然而，奥拉帕利维持治疗至今已经23+个月，治疗初期，因消化道梗阻，应患者及家属强烈要求，于2018-12-25实行第三次手术。此时的消化道梗阻应与小肠肿瘤转移有关，非奥拉帕利所致。奥拉帕利维持治疗的23+个月期间，CA125除因三次手术后炎症反应一过性升高外，一直处于10U/L以下，无因服用奥拉帕利导致的严重消化道反应、血液毒性等不良反应出现，病情无进展，PFS明显延长，与之前初始治疗、二线治疗后的PFS相比，明显延长两倍多。期间影像学检查无异常，2020-4-22盆腔PET-CT检查所显示盆腔包块考虑为手术后疤痕组织、纤维组织、肿瘤组织、炎性组织和粘连组织所致。总之，本病例可谓BRCAwt型、多次铂敏感复发卵巢癌奥拉帕利维持治疗成功的典范。其治疗获益，与今年的OPINION 研究中期分析结果相呼应。

OPINION 研究是一项针对既往接受过二线及以上含铂方案治疗的non-gBRCAm PSR卵巢癌患者采用奥拉帕利单药维持治疗的单臂、Ⅲb期临床研究。中期数据分析显示：奥拉帕利可延长non-gBRCAm患者的PFS和TFST，mPFS为9.2个月，6个月PFS比例65.6%，12个月PFS比例37.0%，中位TFST 13.4个月；奥拉帕利在各亚组中均有效，无论HRD/BRCA突变状态，HRD阳性（含sBRCAm) 亚组mPFS 10.9 个月 [95% 可信区间（CI）: 9.1-14.5 个月]，HRD阳性（不含sBRCAm）亚组mPFS 9.7 个月 [95% 可信区间（CI）: 8.1-11.1个月]，sBRCAm亚组mPFS 14.5 个月[95% 可信区间（CI）: 9.2月-NE]，HRD阴性亚组mPFS 7.3 个月 [95% 可信区间（CI）: 5.5-9.1个月]。

在OPINION研究中，奥拉帕利的安全性与既往研究基本一致，无新增不良反应（AE）。AEs以1~2级为主；72例患者（25.8%）出现≥3级AEs，其中3级AEs为24.0%（67例）；严重不良事件（SAEs）发生率为18.6%（52例），无AEs相关死亡事件。大部分患者可保持原剂量治疗和持续接受治疗至疾病进展，AEs导致的暂停治疗、减量治疗及停药发生率分别为38.7%（108例）、15.1%（42例）和7.2%（20例）。与既往其他PARP抑制剂的同类研究数据相比，奥拉帕利安全性更优，3级以上AEs和减量治疗发生率更低，本次OPINION研究结果分别为26%和15.1%。

因此，对于non-BRCAm、铂敏感复发卵巢癌、但对铂化疗响应较差的患者，经治疗达完全缓解或部分缓解后，奥拉帕利维持治疗仍是一种有效的治疗方案，可有效延长无铂间期，给患者带来生存获益。而且本患者复发后，在前期TC化疗+贝伐珠单抗治疗后出现严重的消化道不良反应，但奥拉帕利维持治疗依然显示出良好的用药安全性，进一步说明奥拉帕利维持治疗用药安全，这也为患者坚持长期用药的进一步提供保障，进而取得满意的临床效果。

邹冬玲教授点评

邹冬玲 教授

副主任医师/科主任 硕士生导师；

重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心主任；

美国希望之城国家医疗中心访问学者；

美国辛辛那提大学癌症研究所访问学者；

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常务委员；

中国抗癌协会青年理事会常务理事兼轮值秘书长；

中国医促会妇产科分会青年委员会常务副主委；

北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会副主任委员；

中国青年科技 者协会会员；

重庆市医师协会肿瘤医师分会妇科肿瘤临床研究学组组长；

中华医学会肿瘤分会青年委员；

中国临床肿瘤学会患者教 育专家委员会委员；

中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员；

中国研究型医院协会妇科肿瘤专委会青年委员；

中国优生科学协会肿瘤生殖分会委员；

北京健康促进会宫颈病变与宫颈癌防治专家委员会委员；

重庆医师协会肿瘤分会委员兼秘书；

重庆市青年联合会委员，重庆市卫计委医 学高端后备人才，AJOG中文版青年编委，《中国肿瘤临床》青年编委，《医学参考报》青年编委。

1. 国际上广义的复发性卵巢癌分为复发和未控，美国妇科肿瘤学组(GOG)建议分为4型：①化疗敏感型：对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，在停止化疗后6个月以上复发；②化疗耐药型：对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，但停止化疗后6个月内复发；③持续性卵巢癌：对初期以铂类药物为基础的化疗有反应或明显反应，但进一步检查有残余病灶，如二次探查术阳性；④难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效，包括治疗中病情稳定或进展。曾经还将初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，在停止化疗后超过6个月但小于12个月的卵巢癌复发称为部分铂敏感复发。根据文献报道，复发性卵巢癌化疗总有效率在10%～20%之间，疗效有限且维持时间短。选择化疗前，应详细了解患者一线化疗方案的用药及剂量，药物累积量，化疗疗效，不良反应，反应持续时间及停药时间。要根据初次治疗后进行复发时间分类，复发时间是下一步方案选择的关键；对于对铂类敏感的复发性卵巢癌，继续用以铂类为基础的二线化疗，对铂类不敏感的复发性卵巢癌及耐药或难治性复发性卵巢癌不应再选用以铂类为主的化疗，应选用与铂类无交叉耐药的药物。不同患者个体差异较大，应根据患者情况选择个体化的化疗方案。两个疗程后评价其疗效是非常有必要的。若无效则不应继续尝试。

本患者二线治疗时，TC方案化疗3疗程后评估，患者对含铂化疗响应差，病情进展，应该更改治疗方案。

2. 根据NCCN指南，SCS始终考虑应用铂敏感患者中。对复发患者，尤其是认为能再用铂和病灶孤立或数量有限者，目前，依然是强烈考虑二次肿瘤细胞减灭术，二次减瘤术有可能彻底切除病灶，为后续治疗创造条件，且最大限度的手术有助于克服内在耐药性，增加药物灌注，增强宿主免疫反应，提高肿瘤细胞的生长分数，并有可能规避以铂为基础与以紫杉烷为基础辅助全身治疗的获得性耐药。故二线含铂化疗失败后，选择SCS治疗，去除转移病灶，降低肿瘤负荷，为后续治疗创造条件。但需要注意的是，根据2020 年ASCO年会中公布的AGO DESKTOP III/ENGOTov20试验的最终研究结果：相比单纯含铂联合化疗组，二次减瘤术联合含铂联合化疗组患者的OS、PFS和TFST均获益。同时研究发现手术+联合化疗组的死亡率和并发症不增加，研究还发现患者获益的关键在于“手术完全切除”，二次减瘤术有任何残留的患者（即使是最佳切除），患者不能从中获益，甚至比单纯化疗更差。因此，卵巢癌充分的术前评估和具有彻底手术能力的医疗团队完成初次卵巢癌减瘤术和第二次彻底手术十分重要。

3. 关于二次复发后的治疗，根据既往研究，PFI是评估后线铂化疗敏感性的可参考的指标。患者二线含铂治疗结束后至二次卵巢癌复发的PFI为10+个月，可以考虑含铂化疗，惋惜的是，患者在三线TC方案化疗期间，仍然出现疾病进展。为控制病情发展，延长患者生命，加用贝伐珠单抗。由于其独特的作用机制，贝伐珠单抗不仅联合化疗药物提高疗效，还可以与多种分子靶向药物、生物免疫药物联合应用。但贝伐珠单抗能抑制胃肠血管，可能导致胃肠道缺血穿孔。肠穿孔事件的发生率为 0.3%～2.4%，常发生在贝伐珠单抗治疗 6 个月内，发生部位有胃、小肠或结肠，有时甚至为致命性的。应用过程中，如果患者出现腹痛，需要进行鉴别诊断，警惕肠穿孔发生。如果患者出现腹膜刺激征，提示胃肠穿孔。手术前 6 周、手术后 8 周禁用。发生了肠穿孔的患者，应永久停止使用。

4.关于奥拉帕利维持治疗。患者基因检测为HRD阳性，BRCAm阴性。4年多来，经历2次复发、3次手术，复发后含铂化疗不敏感，贝伐珠单抗治疗发生消化道穿孔。奥拉帕利在这样的关口，迎难而上，自2018-11-21开始口服至今，已经长达23个月，患者CA125除因三次手术后炎性反应一过性升高外，一直处于10U/L以下，影像学检查无明显异常。23个月无进展，与初始治疗（PFI 9+个月）及二线治疗（PFI 10+个月，PFS 5+个月）后的PFS相比，明显翻倍，可见患者从治疗中明显获益，PFS、OS显著推迟。同时患者长期用药，无不良反应发生，也没有出现耐药，深深印证奥拉帕利良好的用药安全性、患者耐受性和服药依从性。

奠定奥拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中获益的著名研究——Study19研究是第一项评估PARP抑制剂用于PSR卵巢癌维持治疗的大型随机对照临床试验，入组了265例PSR卵巢癌患者，在≥2线铂类为基础的化疗达到CR或PR后，随机接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗，研究结果显示，奥拉帕利组中位PFS达8.4个月，相比安慰剂组 (4.8个月)延长了近2倍，疾病进展或死亡风险显著降低65%；亚组分析显示无论BRCA突变或BRCA野生型，PFS均显著延长；不仅如此，经过长达6年的长期随访数据显示，奥拉帕利可使患者长期生存获益，无论BRCA突变与否。而OPINION研究是一项单臂、IIIb期研究，目的旨在评估奥拉帕利单药维持

徐云教授点评

徐云 教授

副教授、妇科主任 主任医师，硕士生导师；

常州市第一人民医院、苏州大学附属第三医院；

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员；

全国微无创专业委员会委员；

江苏省微无创专业委员会委员；

江苏省中西医结合学会围产医学专业委员；

江苏省医学会妇产科分会妇科内镜学组委员；

江苏省医师协会微无创专业委员会委员；

江苏省妇幼健康重点学科带头人；

常州市医学会妇科专业副主委。

卵巢癌为最常见的妇科恶性肿瘤之一，其病死率位居妇科恶性肿瘤之首。虽然其初治缓解率可达60%~70%，仍有80%~85%的患者会出现复发。根据完成初次治疗到复发的时间对复发性卵巢癌进行分类，仍然是决定最恰当治疗战略的基石。特别是，在晚期卵巢癌（AOC）患者中，约有23%在初次化疗结束后6个月内复发（铂难治/铂耐药复发性卵巢癌），而绝大多数（60%）在接受铂类治疗6个月后复发（铂类敏感性卵巢癌）；根据NCCN指南，SCS始终考虑应用铂敏感患者中。二次肿瘤细胞减灭术（SCS）治疗复发性卵巢癌（ROC）存有争议。几个预后因素可以影响女性ROC的治疗。这些因素包括化疗结束到复发的时间、复发的模式/部位/数量、首次诊断时的治疗方式、一线治疗中使用贝伐单抗以及肿瘤的生物学特性。必须充分了解这些因素，以确定谁将最终从SCS中获益。RCT的大型荟萃分析和初步结果清楚地表明，完整的手术切除（无病变残留）与生存率密切相关。因此，正确识别哪些可以实现满意SCS的ROC患者是决策的基石。临床需要一些预测模型来鉴定适合于最佳肿瘤细胞减灭手术的患者，如AGO评分、TIAN评分、Fagotti评分和iMODEL评分等。而根据DESKTOP III研究结果，也强调卵巢癌充分的术前评估和具有彻底手术能力的医疗团队完成初次卵巢癌减瘤术和第二次彻底手术十分重要。

本病例中的患者4年多内经历两次复发三次手术，虽然初始治疗后的PFI为9+个月，显示患者为铂敏感复发，但两次复发后含铂化疗效果都不尽如人意，不仅出现肿瘤进展，且三线化疗加用贝伐珠单抗的半年内发生了消化道穿孔，可见患者基线之差，且为non-BRCAm。患者在二次复发治疗达PR后开始奥拉帕利维持治疗，至今已达23个月，相较前之前每次的复发间隔，奥拉帕利三线维持治疗让患者的无进展生存期（PFS）明显延长，反超两倍多，不仅无导致停药、减量等影响用药依从性的不良反应出现，也没有出现PARP抑制剂耐药，展现出了良好的卵巢癌治疗效果。与Study19研究和OPINION研究中期数据相呼应，提示奥拉帕利维持治疗可著延长患者OS，并不仅仅局限在BRCA突变和HRD阳性中，同时还保持了用药安全性，疗效与安全性兼顾。

随访长达6年的Study19研究数据已经证实，奥拉帕利单药维持治疗显著改善了包括non-BRCAm亚组在内的PSR卵巢癌患者的PFS。而作为研究奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线含铂化疗的胚系BRCA无突变（non-gBRCAm）PSR人群中的疗效的单臂、Ⅲb期试验——OPINION研究的最新数据结果显示，mPFS为9.2个月，6个月和12个月PFS率分别为65.6%和37.0%。中位TFST为13.4个月，即奥拉帕利延长non-gBRCAm患者的PFS和TFST，且无论HRD/BRCA突变状态如何，在各亚组中均有效。同时，在OPINION研究中，奥拉帕利的安全性与既往研究基本一致，以1~2级为主，无AEs相关死亡事件，无新增不良反应（AE）。

总之，奥拉帕利维持治疗用于PSR卵巢癌，临床获益显著，可明显延长患者PFI，推迟复发，延长患者PFS和OS，且不论BRCA基因突变状态。同时，奥拉帕利安全性良好，服药依从性高。