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崔萍 博士
崔萍，哈尔滨医科大学附属肿瘤妇二科主治医师、博士在读
专业特长：妇科常见肿瘤，如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢肿瘤及滋养细胞肿瘤的诊断和手术、化疗及综合治疗
发表SCI 文章3篇
中国医师协会黑龙江省分会会员
中国临床肿瘤学会会员
初始治疗
1. 患者基本情况
患者，女，65岁，于2015年7月以“腹胀4个月余”为主诉入院。无肿瘤家族史。
2. 体格检查
查体：基本生命体征平稳，心肺无明显异常，腹膨隆，移动性浊音（+），双下肢无浮肿。
妇检：盆腔可及实性肿物，大小约为9.0*7.0*6.0 cm3，形状不规则，活动度尚可。
三合诊：子宫直肠窝质硬增厚，指套退出无血染。
3. 辅助检查
（1）肿瘤标志物：CA125，640 U/ml。
（2）全腹MRI：盆腔占位，考虑卵巢恶性占位可能，盆腹腔中等量积液，大网膜增厚，考虑转移瘤。
4. 诊断
盆腔占位（卵巢癌III期可能）
5. 治疗
ECOG评分：0分，可耐受化疗。
心肺功能评估：可耐受手术。
肿瘤活动度尚可，考虑能够达到满意的减瘤术。
于2015年7月22日行“全子宫双附件大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术（R1）”治疗。
既往阑尾已切除。
术中可见肠系膜表面多发粟粒样转移灶；左附件增大，约为8.0*8.0*7.0 cm3，包膜不完整，活动尚可，肿物后壁侵及子宫后壁及直肠前壁；大量浅黄色腹水约2000 ml；肝、脾表面可见粟粒样转移灶；大网膜挛缩呈饼状。
术中病理：（左附件）腺癌。
术后病理诊断：（左附件）中分化浆液性乳头状腺癌。右输卵管、大网、盆底转移灶、子宫浆膜及宫壁可见癌（+），右卵巢组织，萎缩性宫内膜，宫颈组织，各组淋巴结0/12（右闭孔0/4、右髂外0/0、右髂总0/1、右股深0/2、左闭孔0/2、左髂外0/1、左髂总0/0、左股深0/2）。
HE4(3+)；ER(-)；PR(-)；P53(2+)；K167指数约30%；MDR(-)；CA125(2+)。
术后化疗共8疗程：
2015.8.05-2015.8.28：行TC方案（紫杉醇270 mg+卡铂400 mg）静脉化疗2疗程。
2015.9.24-2016.1.7：行TP方案（紫杉醇270 mg+顺铂90 mg）腹腔化疗5疗程。
2016.1.28：行TP方案（紫杉醇270 mg+奈达铂90 mg）静脉化疗1疗程
2016年1月完成一线初始治疗，诊断为卵巢癌IIIC期，临床疗效为完全缓解（CR）（CA125正常，影像学无异常）。
定期随访：肿瘤标志物CA125每3月复查一次；影像学MRI 每年复查一次，全腹超声每3个月复查一次。
复发治疗
2019年3月，随访38个月后， CA125：57.51 U/ml，无症状。
2019年4月，复查全腹MRI，示盆腔左侧占位，长径约为32 mm，考虑术后复发侵及左侧髂腰肌可能，与髂外血管分界不清。
基因检测
未见胚系BRCA基因突变（当时HRD检测条件不成熟，因肿物与髂血管密接，不能取得肿物组织，遂未能行体细胞BRCA检测）
治疗方案
经MDT团队评估（因肿物与髂血管分界不清，手术风险较大，且肿物侵及血管，属应用贝伐珠单抗禁忌证），最终确定方案为白蛋白结合型紫杉醇+卡铂化疗。
2019.4.2：TC方案（白蛋白结合型紫杉醇400 mg+卡铂350 mg）静脉化疗1疗程。
2019.4.23-2019.6.4：TC方案（白蛋白结合型紫杉醇400 mg+卡铂300 mg）静脉化疗3疗程。
2019.6
根据化疗期间的检查结果可以观察到，患者接受化疗产生了以骨髓抑制为主的不良反应，主要表现为贫血，白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白等指标水平均偏低；肌酐偏高提示肾功能受到一定影响。至化疗结束，患者CA125为9.42 U/ml，MRI 显示左侧髂腰肌旁占位减小，长径约为22 mm，病灶影像学较前缩小31%，达到部分缓解（PR）。
维持治疗
2019年6月27日起口服奥拉帕利300 mg Bid po，出现胃肠道不适、贫血以及肾功异常的不良反应。通过采取对症治疗、患者宣教、补充膳食营养和补充铁剂等措施，不良反应得到缓解，奥拉帕利未减量。
效果评估
2019.7.16：CA125，8.71 U/ml。
MRI：左侧髂腰肌旁占位减小，长径约为20 mm。
2019.9.03：CA125，6.72 U/ml。
MRI：左侧髂腰肌旁结节减小，长径约为14 mm。
2020.01.16（口服奥拉帕利7个月后）
CA125：15.48 U/ml。
MRI：左侧髂腰肌旁占位减小，长径约为11 mm。
2020.04.16（口服奥拉帕利10个月后）
CA125：6.31 U/ml；白细胞计数：4.34x109/L；红细胞计数：2.23x1012/L；血红蛋白：85 g/L。
MRI：左侧髂腰肌旁结节无进展，长径约10 mm（病灶缩小54%）。
2020.6.16
CA125：11.19 U/ml；白细胞计数：4.34x109/L；红细胞计数：3.16x1012/L；血红蛋白：120 g/L；血清白蛋白：45.4 g/L；肌酐：119 µmol/L；血小板计数：132x109/L。
因目前患者治疗有效，不良反应安全可控，故依旧维持原方案。
本例患者65岁，于2015年7月以“腹胀4个月余”为主诉入院，卵巢癌IIIC期患者，初始治疗为“全子宫双附件大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术（R1）”治疗+术后化疗。术后病理显示（左附件）中分化浆液性乳头状腺癌。2016年1月完成一线初始治疗，CA125正常，影像学无异常，临床疗效达CR后进行定期随访。
2019年3月，CA125检测为57.51 U/ml，MRI 盆腔左侧占位，考虑术后复发侵及左侧髂腰肌可能，与髂外血管分界不清，初始治疗后PFS为38个月，为PSR卵巢癌。基因检测未见胚系BRCA基因突变。经MDT团队评估，各科专家给出专业意见，影像科表示肿物与髂血管关系密切，不能排除髂血管受侵；骨外科和妇科表示手术达到R0有难度，建议化疗；肿瘤内科表示因肿瘤可能侵及血管，不建议应用贝伐珠单抗。最终行白蛋白结合型紫杉醇+卡铂化疗4疗程，化疗后残余病灶长径约22 mm（影像学病灶较前缩小31%），疗效达PR。化疗期间，患者产生了以骨髓抑制为主的不良反应，主要表现为贫血，肌酐升高提示肾功能受到一定影响。
卵巢癌不仅涉及到多脏器的侵犯，也涉及到病理乃至放射专家的精密诊断。卵巢癌病理类型较多，诊断也从常规病理发展到目前新的分子病理，这涉及到更前沿的知识，更多科室的专家来参与讨论，因此，卵巢癌MDT团队是有效的解决手段。MDT团队共同探讨卵巢癌患者的精准治疗和个体化治疗，为患者带来最适当的治疗，能够提高患者的生存率和改善生活质量。
该患者二线化疗结束后口服奥拉帕利300 mg Bid po，今年4月随访结果示，CA125保持正常，MRI 显示病灶已缩小54%，表明患者可从奥拉帕利维持治疗中获益。截止2020年9月，PFS已达16个月，目前仍维持此方案。化疗结束后，服药之初患者曾出现胃肠道不适、贫血以及肾功异常等轻度不良反应，通过对症治疗和补充营养后，症状得到缓解，与化疗相比，生活质量明显改善，且未减量，显示出奥拉帕利维持治疗的优势所在。
娄阁教授点评
娄阁 教授
娄阁 主任医师、医学博士、博士研究生导师
哈医大附属肿瘤医院妇科主任、妇科教研室主任
世界内镜医师协会妇科协会常务理事
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国医师协会内镜医师分会第三届委员会常务委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第五届委员会常务委员
中国康复医学会创伤康复专业委员会常务委员
中华医学会妇科肿瘤分会委员
中国医师协会妇产科专业委员会委员
中华医学会妇产科专业委员会委员
黑龙江省医学会妇科肿瘤分会主任委员
黑龙江省抗癌协会妇科专业委员会主任委员
一项2010年发表在Journal of Clinical Oncology的研究探索了奥拉帕利的抗肿瘤活性与铂敏感程度的关系。研究入组50例卵巢癌患者，其中13例为铂敏感疾病，24例为铂耐药疾病，13例为铂难治性疾病（按无铂间期分类）。20例患者（40%；95%CI 26%~55%）达到实体瘤疗效评价标准（RECIST）的CR或PR和/或肿瘤标志物（CA125）达到缓解标准，3例（6.0%）患者保持疾病稳定超过4个月，整体临床获益率为46%（95%CI 32%~61%）。中位缓解持续时间为28周。
在铂敏感亚组、铂耐药亚组和铂难治亚组的临床获益率与无铂间期之间存在显著相关性（分别为69%、45%和23%）。事后分析表明，铂敏感性与奥拉帕利反应程度之间存在关联（放射学改变，P=0.001；CA125变化，P=0.002）该研究表明奥拉帕利的抗肿瘤活性与铂敏感程度的相关性。
Study19研究中，无论BRCA突变还是野生型患者，奥拉帕利维持治疗组患者的PFS均有显著延长。在BRCAwt亚组，安慰剂组中位TFST时间仅有6.9个月，而奥拉帕利为12.9个月，降低了疾病进展或死亡风险55%。
今年ASCO会议上的OPINION中期分析也进一步证明，对于non-gBRCA PSR卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗是一种有效的治疗方式，安全性与既往研究相似。OPINION研究是为了探讨奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的non-gBRCAm PSR人群中疗效的一项单臂、Ⅲb期临床试验究。研究纳入来自17个国家的279例患者，平均年龄64岁，94.3%的患者于所在医院检测为non-BRCAm。
数据截至2019年11月15日有154个PFS事件达到终点，成熟度54.5%，mPFS为9.2个月 (95%CI 7.6~10.9个月)。该研究进一步证实，奥拉帕利维持治疗的疗效不限于BRCA/HRD状态，在PSR卵巢癌全人群均有确切疗效。
作为全球及中国最早获批的PARP抑制剂，奥拉帕利显著的疗效、良好的安全性、坚实的研究数据得到临床医生、研究者和患者的广泛认可。
本病例中患者的BRCA基因检测结果阴性，但初始治疗后PFS达到38个月，铂敏感程度高，奥拉帕利单药二线维持治疗至今，病灶持续缩小，从2019年6月的22 mm缩小到2020年4月的10 mm，证实本患者从奥拉帕利维持治疗中得到了十分显著的生存获益，其更长久的疗效数据值得期待。
刘子玲教授点评
刘子玲 教授
刘子玲 教授、博士生导师
吉林大学第一医院肿瘤中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
北京希思科临床肿瘤学研究基金会理事
吉林省研究型医院泌尿生殖系统肿瘤专业委员会主任委员
吉林省研究型医院女子肿瘤专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
吉林省老年学学会老年肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省研究性医院学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省医学生物免疫学会常务理事
高等教育出版社《内科学》编委
值得注意的是，本例患者的治疗邀请了MDT团队予以讨论，综合考虑了影像科、骨外科、妇科、肿瘤内科的意见，选择了最适合患者的个体化治疗方案。
为何卵巢癌患者需要MDT诊疗和全程管理？这与卵巢癌的生物学特点密切相关。首先，就诊治特点而言，卵巢癌起病隐匿，发现时多数已为中晚期，而中晚期患者经过手术、化疗等传统治疗后，60%~70%在3年内可能再次复发，其中不少患者还会出现耐药。因而，在妇科三大恶性肿瘤中，卵巢癌是死亡率最高的瘤种。其二，就肿瘤生物学行为而言，中晚期卵巢癌常见转移途径为盆腹腔种植播散，腹膜后、内乳区、纵隔、锁骨上等淋巴结转移，以及肝、脾、脑等脏器转移，病灶波及范围大，涉及组织或器官多，手术难度大。若要实现手术无肉眼残留切除，即R0切除，更需要多学科参与。其三，不论是卵巢癌患者的诊断、治疗，还是术后随诊观察、复发后治疗，乃至生命终止，均需要多学科协作的精细化管理，实现疾病的全程管理。
在传统的就医模式中，患者可能辗转多科室，获得多种意见，但不同科室缺乏医生与医生之间的互动，患者无法获得综合的治疗方案。而由专业和技能互补的成员组成的多学科团队（MDT）模式下，多学科专家根据患者现有的齐全资料信息，围绕患者疾病特点，基于国内外最新指南和共识，开展“头脑风暴”，经过讨论给予患者更为合适的个体化意见，真正实现医者以“患者为中心”的初心和使命，也更省时高效，有助于实现对患者的综合管理，达成诊治目标，成为国内外肿瘤专家备受推崇的诊疗模式。
本例患者经MDT团队评估，各科专家给出专业意见，影像科表示肿物与髂血管关系密切，不能排除髂血管受侵；骨外科和妇科表示手术达到R0有难度，建议化疗；肿瘤内科表示因肿瘤可能侵及血管，不建议应用贝伐珠单抗。最终行白蛋白结合型紫杉醇+卡铂化疗4疗程，化疗后残余病灶长径约22 mm（影像学病灶较前缩小31%），疗效达PR。之后采用奥拉帕利进行维持治疗，病灶持续缩小，取得了良好的成效。
要注意的是，PARP抑制剂用药初期多见轻度或中度不良反应，血液学毒性和胃肠道不良反应最常见，通过对症治疗、调整药量等措施可有效控制。本例患者用药初期也曾出现相关不良反应，但通过采取对症治疗和补充营养、铁剂等措施，症状得到缓解，并且奥拉帕利未减量，对比化疗耐受性更好。
Study19研究中，在既往接受2个或以上含铂方案的PSR卵巢癌患者中评估了奥拉帕利作为单药维持治疗的安全性。奥拉帕利组与安慰剂组的不良反应发生率对比如下，恶心68% vs. 35%；疲劳49% vs. 38%；呕吐32% vs. 14%；贫血17% vs. 5%，多数反应为1级或2级。
OPINION研究中，不良反应以1~2级为主；72例患者（25.8%）出现≥3级不良反应，其中3级不良反应为24.0%（67例）；严重不良事件（SAEs）发生率为18.6%（52例），无不良反应相关死亡事件。不良反应导致的暂停治疗、减量治疗及停药发生率分别为38.7%（108例）、15.1%（42例）和7.2%（20例）。OPINION与Study19的安全性数据一致，无新发不良反应，不良反应以1~2级为主，大部分患者可保持原剂量治疗，持续接受治疗至疾病进展，表明了奥拉帕利的安全性。
本例患者二线化疗后使用奥拉帕利维持治疗至今，病灶持续缩小，随访结果佳，表明患者已经从奥拉帕利维持治疗中明显获益。虽然化疗结束后，用药初期曾有不良反应出现，但均为轻度可控症状，经对症处理后缓解且奥拉帕利未减量，患者的依从性和治疗满意度均较高，进一步表明奥拉帕利的安全性良好，为患者坚持长期用药提供了可靠保障。
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