妇瘤探案 | 奥拉帕利+贝伐珠单抗强强联手，让有病灶残余的卵巢癌复发高危患者2年无进展！

 

徐漫漫 博士

徐漫漫，中山大学附属第一医院，妇科，主治医师

研究方向：妇科肿瘤的规范化治疗及精准治疗

广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作（GO-MDT）专业委员会委员

广东省临床医学学会——肿瘤学专业委员会青年委员

广东省临床医学学会——肿瘤微创诊疗专业委员会青年委员

初始治疗

▷初始治疗（无进展生存期PFS：28个月）

• 基本情况：患者36岁，因“下腹阵发胀痛1个月”于2011年8月入我院。既往史、个人史无特殊。月经婚育史：14岁月经初潮，既往月经规则，已婚，G3P1A2，育有1子，配偶体健。

• 妇检检查：双附件区扪及肿物，左侧约4cm×3cm×3cm大小，

右侧约5cm×4cm×3cm大小，囊实性，边界清，活动可，无压痛。

• 辅助检查：

CA125：61.7 U/ml。

外院盆腔MRI 提示：右附件区占位，考虑卵巢癌。

胃肠镜：未见明显异常。

2011-08-31我院全腹+盆腔CT（图1）：右侧附件肿块，大小约41×46×47mm，考虑卵巢癌；左侧附件转移；盆腔淋巴结转移。

图1

• 初步诊断：卵巢癌伴盆腔转移。

• 手术治疗：2011-09-02剖腹探查，左卵巢见5cm×5cm×4cm大小肿物，右卵巢见5cm×6cm×6cm大小肿物，子宫后方浆膜、直肠窝、盆腔腹膜、乙状结肠系膜表面散在菜花样肿物，大网膜表面见绿豆大小结节，盆腹腔淋巴结无明显肿大。行腹式次广泛全子宫及双附件切除术+大网膜切除+阑尾切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫术。手术评价：减瘤满意（R0）。术毕腹腔中放置顺铂120 mg。

• 术后病理分期：双侧卵巢高级别浆液性乳头状癌Ⅱb期。

• 术后化疗：于2011.09-2012.01行紫杉醇+铂类化疗6疗程，过程顺利，具体过程如下。

 第1次：紫杉醇240 mg iv.dri+顺铂120 mg ip（术中） 

 第2-4次：紫杉醇210 mg iv.dri+卡铂600 mg ip

 第5-6次：紫杉醇210 mg iv.dri+卡铂550 mg iv.dri

• 经治疗，患者CA125降至正常范围（图2），盆腹腔CT未见残余病灶（图2），初始治疗评估达完全缓解（CR），进入随访观察程序。

图2

第一次铂敏感复发及治疗

▷第一次铂敏感复发及治疗

PFS：37个月

• 复发

1、自2014年9月（即完成初始治疗后32个月）起多次复查CA125升高（图3）。

图3

2、2015-3-19行PET-CT检查示：肝S6及肝周、脾脏前后缘多发结节肿块，代谢活跃，考虑肿瘤种植转移（图4）。

3、2015-3-23行CT检查示：①肝周、脾周腹膜增厚并多发结节，肝S6结节，肝门区结节，考虑转移瘤，肝脏及脾脏局部受侵犯（图4）。

图4

• 第二次减瘤术：2015-03-30行肝部分切除术+脾部分切除术+膈肌部分切除术+右肾包膜切除术。

• 术后病理：提示肝、脾、膈肌、右肾切除物镜下形态符合卵巢浆液性乳头状癌累及。

• 术后化疗：于2015.04-2015.07行紫杉醇+卡铂方案化疗6疗程，过程顺利。 

• 经治疗，患者CA125降至正常范围，盆腹腔CT示病灶消失（图5），首次复发治疗评估达临床CR，进入随访观察程序。

图5

第二次铂敏感复发及治疗

▷第二次铂敏感复发及治疗

•复发

1、患者完成二线治疗后（2015年7月）37个月，即从2018年8月3日开始，CA125再次升高至75.8　U/ml（图6）。

图6

2、2018-08-10全身PET-CT（图7）：右侧心膈区、左侧膈肌脚旁淋巴结转移；肝S1转移；脾脏转移；腹膜转移。

图7

2018-09-28

• 基因检测：BRCA1/2(-)。

• 第二次复发后治疗

自2018年8月11日至11月19日进行三线化疗，吉西他滨+卡铂方案化疗3次、吉西他滨+贝伐珠单抗方案化疗2次，具体如图8，出现卡铂过敏反应，但总体不良反应较轻。

图8

经治疗，患者CA125逐渐降至正常范围，2018年11月19日CA125为7.7 U/ml，2018年12月13日全腹+盆腔CT示右侧内乳区、右侧腋窝淋巴结转移，脾脏转移，即患者仍有残余病灶（图9）。患者二次铂敏感复发临床治疗评估达部分缓解（PR）。

图9

维持治疗

▷维持治疗

三线化疗结束（2018-11-19）达临床PR后，患者于2018年12月开始接受贝伐珠单抗500 mg iv.dri维持治疗，并自2019年1月份开始口服奥拉帕利300 mg bid维持治疗，至2020年2月6日完成贝伐珠单抗第16疗程维持治疗，具体方案如图10，治疗过程顺利，出院后无特殊不适。

图10

患者维持治疗期间病情平稳，无特殊不适，CA125无异常升高（图11），2019-8-27复查CT，对比2018-12-12日CT片，见右侧腋窝及右侧心膈角肿大淋巴结较前缩小；脾脏内缘低密度影较前增大，不除外转移瘤可能；肝S1低密度灶同前。

图11

图12

患者36岁，为卵巢高级别浆液性乳头状癌（FIGO Ⅱb期），2011-2012年经满意的初始肿瘤细胞减灭术（R0）+含铂化疗（紫杉醇+铂类方案6疗程），达临床CR，末次化疗时间2012年1月。患者初始治疗后的PFS为32个月。自2014年9月开始，CA125和CT检查提示患者卵巢癌复发，盆腹腔多处转移，2015年4月至2015年7月患者经二次减瘤术+含铂化疗（紫杉醇+卡铂方案6疗程）治疗再次达临床CR，末次化疗时间2015年7月，进入随访观察期。

患者第一次铂敏感复发治疗后的PFS为37个月。自2018年8月开始，CA125及全身PET-CT检查提示患者第二次复发，且为胸腹腔多处转移，2018年8月11日至11月19日进行三线化疗（吉西他滨+卡铂方案3次、吉西他滨+贝伐珠单抗方案2次），末次化疗时间为2018年11月，治疗期间患者出现铂类化疗药物过敏的不良反应，因此后续两程化疗改为吉西他滨+贝伐珠单抗方案，未接受足剂量的含铂化疗。

经治疗，患者CA125逐渐降至正常范围，全腹+盆腔CT仍提示有残余病灶，临床治疗达PR。患者自2018年12月开始吉西他滨维持治疗，2019年1月开始奥拉帕利维持治疗，至今，三线化疗结束已达24个月。患者在有病灶残余、高复发风险下，两年来病情基本稳定，CA125无异常升高，影像学检查提示脾脏内残余病灶增大，其余病灶无变化或缩小。

首先，该患者第一次卵巢癌复发为铂敏感复发，考虑本例患者年轻、一般情况好，病灶虽多处，但可切除性高，选择二次手术联合含铂化疗治疗。根据NCCN指南建议，对于完成初始化疗后6~12个月以上复发的卵巢癌患者，如果孤立肿瘤灶（或局限性灶）适合完整切除并且没有腹水，可考虑二次肿瘤细胞减灭术。术后首选以铂为基础的联合化疗（1类证据），或参加临床试验，或按复发治疗和（或）支持治疗。

DECKTOP III研究及SOC-1/SGOG-OV2研究结果也证实，通过优化选择患者（例如通过AGO评分、iMODEL SCR评分）以及优化手术团队，二次肿瘤细胞减灭术（SCR）可以给经过筛选的患者带来长期生存获益，当然最强调的还有SCR手术的彻底性。得益于二次手术治疗的彻底性，和紫杉醇+铂类方案化疗足量且足疗程，本患者复发治疗后的PFS达37个月。虽然关于SCR对患者预后作用及其影响大小尚无统一定论，但该患者的真实情况及DECKTOP III研究及SOC-1/SGOG-OV2研究结果让我们再次清楚地认识到，满意的手术和规范的化疗仍是卵巢癌治疗的基石。

第二，该患者第二次复发后，由于胸腹腔多处转移，故而选择化疗，期间患者出现卡铂过敏，更改化疗方案，并添加抗血管药物贝伐珠单抗治疗。经过治疗，患者的CA125降低，但影像学仍提示有残余病灶，治疗评估为PR，此时应该是随访、继续化疗还是维持治疗？作为有卵巢癌病灶残余、肿瘤负荷较重的高复发风险的高危人群，肯定不可以放任自流，随访显然是不合适的。继续化疗，患者已经出现过敏反应，虽然尚在可耐受范围内，但继续应用诱发严重不良反应的风险增加。那么能否选择维持治疗？

维持治疗的目标是尽量延长化疗后的缓解期，延长PFS和无铂间期，实现更长时间控制疾病。由于是长期治疗，可接受的药物毒副作用以及维持患者生活质量显得尤为重要。维持治疗在卵巢癌中的探索也并非一个新的概念，早期主要是延长化疗周期，因为不良反应较重，同时获益不太明确，从而最终NCCN指南不再推荐使用化疗药物进行维持治疗。新的维持治疗方案以靶向药物为主，包括抗血管生成药物和PARP抑制剂。

GOG213和OCEANS两项III期研究证明贝伐珠单抗可用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，PFS延长获益与一线相关研究类似，并得到NCCN指南的推荐。NCCN指南推荐复发后化疗联合贝伐珠单抗者，缓解停化疗后可继续使用贝伐珠单抗进行维持治疗。

除抗血管药物，近年来，PARP抑制剂为卵巢癌治疗带来革命性改变，将维持治疗推上卵巢癌治疗三大基石之一的地位。而作为权威官方的药监审批机构，FDA等均批准几种PARP抑制剂可用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，而且批准的时间接近，可见也认为其疗效类似。

奥拉帕利是获批最早、数据最为完善的PARP抑制剂。基于Study19等研究，奥拉帕利于2017年和2018年分别获得美国FDA和中国NMPA批准用于铂敏感复发性卵巢成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的维持治疗。2019年11月28日，中国国家医疗保障局公布奥拉帕利片纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围，用于铂敏感复发性晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，无论是否存在BRCA基因突变。NCCN指南也推荐奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，无需检测BRCA突变。

图13

Study19研究是拥有随访时间最长、针对铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究。研究显示，奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月（8.4个月 vs. 4.8个月），复发或死亡风险降低65%（HR=0.35，95%CI 0.25~0.49，P＜0.001）。

亚组分析显示，BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月（11.2个月 vs. 4.3个月），复发或死亡风险降低82%（HR=0.18，95%CI 0.10~0.31，P＜0.0001）；BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月（7.4个月 vs. 5.5个月），复发或死亡风险降低46%（HR=0.54，95%CI 0.34~0.85，P＝0.0075）。本研究初步表明，无论BRCA是否突变，奥拉帕利均能够延长患者的PFS，使铂敏感复发患者获益。

图14

在Study19研究中，奥拉帕利单药维持治疗显著改善了包括non-BRCAm亚组在内的铂敏感复发（PSR）卵巢癌患者的PFS。在SOLO2研究中，奥拉帕利维持治疗也显著延长了gBRCAm PSR人群的PFS。在此基础上，探讨奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的non-gBRCAm PSR人群中疗效的单臂、IIIb期研究——OPINION研究已经开展，并于今年公布了最新的中期分析数据。

该研究入组患者以2线复发和含铂化疗PR为主，超过80%的患者为BRCA突变阴性（gBRCA和sBRCA均为突变阴性）。数据截至2019年11月15日，中位PFS为9.2 个月，6个月PFS的比例为65.6%，12个月PFS的比例为37.0%，中位至首次后续治疗或死亡时间（TFST）为13.4个月。即奥拉帕利延长non-gBRCAm患者的PFS和TFST，且奥拉帕利在各亚组中均有效，无论HRD/BRCA突变状态如何。

基于以上证据，给予患者奥拉帕利+贝伐珠单抗的维持治疗，使2次复发且治疗后为PR的患者PFS维持至今，证明该方案安全有效。

何勉教授点评

何勉 教授

何勉，主任医师，教授，医学硕士，硕士研究生导师

中山大学附属第一医院妇产科副主任，妇科专科副主任

广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

广东省女医师协会妇科专业委员会副主任委员

广东省医学会妇产科学分会宫颈病变和阴道镜学组副组长

中国肿瘤临床学会（COSO）妇科肿瘤专家委员会委员

广东省保健学会妇产科专业委员会常委

广东省医院协会临床科主任管理分会委员

《中华细胞和干细胞杂志（电子版）》第二届编委会委员

首先，患者为BRCA野生型的铂敏感复发性卵巢癌，9年内2次复发、2次手术，第二次复发为胸腹多处转移病灶，肿瘤负荷重，选择含铂化疗3次，有卡铂过敏反应发生，更改化疗方案，加用贝伐珠单抗治疗2次后，达临床PR，影像学显示有残余病灶，患者属于高危人群，再次复发风险高，为控制疾病进展，降低复发风险，选择奥拉帕利联合贝伐珠单抗联合维持治疗，目前，患者三线化疗结束已经24个月，病情基本稳定，无不可耐受的不良反应发生，患者治疗依从性好，说明对于临床治疗达PR的中晚期卵巢癌患者，维持治疗可有效控制病情，是一种有效的延长无铂间期和PFS的方法。

复发性卵巢癌的维持治疗，主要针对铂敏感复发患者，铂耐药患者尚缺乏相关数据。铂敏感复发患者经过含铂化疗达到完全或部分缓解后，进行相应的维持治疗，从而延长PFS，推迟复发时间。目前国际上有3种PARP抑制剂获批用于这类患者的维持治疗。

2014年奥拉帕利作为首个获批的PARP抑制剂上市，后不断拓展适应证，对于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的疗效数据主要来自Study19、SOLO2和OPINION等研究，这些研究奠定了PARP抑制剂这一类药物在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中的地位。奥拉帕利和尼拉帕利均已在国内获批用于这类患者的维持治疗。其中奥拉帕利用于铂敏感复发患者维持治疗的适用证已纳入国家医保，有望造福广大国内患者。

贝伐珠单抗是目前研究最多的抗血管生成药物，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌的初始治疗及复发治疗。OCEANS试验将484例铂敏感复发性卵巢癌患者分入贝伐珠单抗组或安慰剂组，结果显示，贝伐珠单抗组中位PFS较安慰剂组延长4个月（12.4月 vs. 8.4月，P＜0.0001），客观缓解率（ORR）高于安慰剂组（78.5% vs. 57.4%，P＜0.0001）。

另一项III期临床试验GOG-0213给与铂敏感复发性卵巢癌患者贝伐珠单抗联合化疗并后续维持治疗，对照组选择安慰剂。研究结果表明，校正数据后贝伐珠单抗组总生存期（OS）较对照组明显延长（42.2月 vs. 37.3月，P=0.0447），PFS延长3.4个月（13.8月 vs. 10.4月，P＜0.0001）。

2019年EMSO年度会议上一项试验（PAOLA-1/ENGOT-ov25）将已经进行过肿瘤减灭术+紫杉醇联合铂类为基础的化疗+接受贝伐珠单抗≥3周期的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者随机分入联合组（奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗）或单药组（安慰剂联合贝伐珠单抗维持治疗）。与单药组相比，联合组的中位PFS明显延长（22.1月 vs. 16.6月，P＜0.0001），联合组疾病进展和死亡的风险降低41%（HR=0.59，P＜0.0001）。

在BRCAm亚组中联合组与单药组PFS分别为37.2个月和21.7个月，疾病进展和死亡的风险下降了69%（HR=0.31）。HRD阳性亚组中（包括BRCAm），PFS分别为37.2个月和17.7个月，联合治疗使疾病进展和死亡的风险下降了67%（HR=O.33）。HRD阳性亚组（不包括BRCAm）中联合治疗使疾病进展和死亡的风险下降了57%（HR=0.43）。在HRD阴性组，联合治疗与单药治疗无统计学意义。由此可见，在卵巢癌一线维持治疗中，奥拉帕利+贝伐珠单抗能显著改善患者的PFS。

尽管目前尚无联合方案在复发性卵巢癌患者维持治疗中的证据，但考虑到患者已经发生铂类化疗药物过敏反应，且因此停用卡铂而应用了贝伐珠单抗进行复发治疗，并且治疗后仍有残余病灶，予以患者奥拉帕利+贝伐珠单抗的联合维持治疗方案。患者接受该方案维持至今，病情稳定已近两年，表明了联合方案的长期有效性和安全性，再次印证了维持治疗对改善患者生存的重要性，应作为复发性卵巢癌患者的标准治疗。

何文静教授点评

何文静 教授

何文静，四川省人民医院妇产科副主任医师

四川省医学会妇科肿瘤分会委员

四川省预防医学会妇科肿瘤分会委员

四川省医学会流行病学委员会委员

1997年毕业于重庆医科大学临床医学系，从事妇产科临床一线工作20多年，现在妇科肿瘤化疗病房从事妇科恶性肿瘤的化疗和综合治疗，是妇科肿瘤化疗学组组长，对于女性生殖系统恶性肿瘤的化疗，靶向治疗，基因免疫治疗等综合治疗积累了丰富的临床经验。

患者初诊为卵巢浆液性腺癌IIB期，治疗至今已有9年，经历两次手术、三次化疗，目前维持治疗已23个月，病情稳定。基因检测为BRCA阴性。

一、初始治疗

2011.09-2012.05满意肿瘤细胞减灭术+TC方案化疗6疗程，评估疗效CR。

二、第一次复发治疗

2014.9患者CA125升高，考虑生化复发，观察随访至2015.3，影像学提示脾周肝周上腹复发病灶，行二次肿瘤细胞减灭术+TC方案化疗6疗程，2015.7化疗结束，评估疗效CR。

1. NCCN指南推荐：单纯CA125升高，患者无症状，没有影像学异常，可选择观察随访直至出现临床复发再进行治疗，并不影响患者预后和OS。

2. 二次肿瘤细胞减灭术：DECKTOP III研究及SOC-1/SGOG-OV2研究结果均显示，铂敏感复发卵巢癌患者行二次肿瘤细胞减灭术达到R0再行化疗，较单纯化疗者的PFS和OS都有获益。评估能否达到R0、选择合适的患者是二次肿瘤细胞减灭术的关键。

三、第二次复发治疗

2018.8其CA125再次升高，PET提示右侧心膈区、左侧膈肌脚旁淋巴结转移；肝S1转移；脾脏转移；腹膜转移。2018.8至2018.11行吉西他滨+卡铂3疗程，吉西他滨+贝伐珠单抗2疗程化疗，评估疗效PR。

1. 此次复发病灶广泛，淋巴结转移，无法进行手术，行复发化疗。

2. 多次含铂化疗后可能出现铂过敏，甚至少数人出现严重过敏反应，而且对一种铂过敏后可能对其他铂也会过敏，建议在有条件的医院可考虑铂脱敏治疗，该例患者予以换用抗血管药物。

四、维持治疗

PARP抑制剂上市以来因其亮眼的研究数据和优异的临床效果，维持治疗已经作为晚期卵巢癌患者治疗中的一种重要手段。

1．SOLO2数据表明，二线维持治疗能延长BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌患者的OS达12.9个月。

2. GOG213证明，贝伐珠单抗用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗有PFS延长获益，对于有胸腹水、存在残留病灶的患者有OS的获益。因此，NCCN指南推荐复发后化疗时联合贝伐珠单抗者，达到CR/PR可继续使用贝伐珠单抗维持治疗。

3. PAOLA-1比较了奥拉帕利+贝伐珠单抗、安慰剂+贝伐珠单抗用于卵巢癌初始治疗后患者的一线维持治疗，可改善PFS（22.1个月 vs. 16.6个月）。因此，NCCN在一线维持治疗中推荐，不论是否有BRCA突变，初始治疗中加用贝伐珠单抗的患者，维持治疗都可以选择贝伐珠单抗+奥拉帕利。

此例患者采用奥拉帕利+贝伐珠单抗做维持治疗应该是参考了以上临床研究数据，后者证实了贝伐珠单抗、奥拉帕利、贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗的疗效。从患者目前情况看维持治疗是有效的，而且耐受性也是非常好的。

后面需要思考的是，奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗建议两年；PARP抑制剂二线维持治疗，建议用药至病情进展或者副反应不能耐受。此例患者采用奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗马上满两年，接下来是停止维持治疗？继续双药方案维持治疗？改用奥拉帕利或者贝伐珠单抗单药维持治疗？继续双药维持治疗要充分关注药物不良反应，停止维持治疗或者换成单药要考虑疗效的问题，应充分沟通，制订个体化的方案。