妇瘤探案｜锦上添花！奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗使BRCAwt铂敏感年轻患者PFS显著延长！

卢淮武，博士，中山大学孙逸仙纪念医院，妇科肿瘤专科副主任，副主任医师、副教授，硕士生导师。中国抗癌协会妇科肿瘤分会青年专委会副主任委员；广东省医师协会妇科内镜分会青年专业组副组长；中国医促会妇产科分会青年委员会秘书；中国医师协会微无创专业委员会生育力保护学组委员；中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会青年委员；广东省健康管理学会妇科专业委员会委员；广东省妇幼保健协会女性生殖道感染性疾病防治专业委员会常务委员；《Journal of Clinical Oncology》中文版妇科肿瘤专刊编委会青年编委；逸仙妇瘤诊疗规范丛书之《妇科肿瘤诊治流程》主编。

师从全国著名妇科肿瘤专家、手术专家林仲秋教授，熟悉掌握妇科恶性肿瘤的诊断和治疗，尤其是宫颈癌、卵巢癌和内膜癌的诊治。擅长腹式与腹腔镜（包括单孔、机器人）下各种妇科良恶性肿瘤的手术，尤其是宫颈癌根治术、宫颈癌保留生育功能手术、卵巢癌和子宫内膜癌分期手术，腹主动脉旁淋巴结清扫术等。“腹腔镜广泛宫颈+盆腔淋巴结切除术（保留生育功能宫颈癌手术）”获得2018年妇科腔镜视频赛-南越王大区赛妇瘤组第一名，2018年爱惜捷妇科腔镜视频秀华南区决赛妇瘤组一等奖，全国半决赛一等奖、全国决赛二等奖，第三届妇科微创技术岭南论坛视频风云汇卓越奖（一等奖），第七届中国宫颈癌防治工程学术年会青年医师手术视频比赛一等奖。目前主持国家自然基金1项，参与省级、市级课题多项，以第一作者发表SCI论文6篇（Gynecologic Oncology等），中文核心期刊论文10余篇。

1. 患者基本情况

患者，37岁，于2017年7月19日因“腹胀进行性加重半个月”入院。

2. 辅助检查 

当地医院全腹部CT：（1）双侧附件区占位，考虑恶性肿瘤；（2）胃窦壁增厚并强化；（3）考虑腹膜广泛种植转移；（4）大量腹水；（5）腹膜后多发淋巴结肿大。

肿瘤标记物：CA125：1361 U/ml；HE4：468 mol/L 。

胃肠镜：未见肿瘤占位病变。

3. 治疗

2017.7.27 在我院行“全子宫双附件+盆腔腹主动脉旁淋巴结+骶前淋巴结+大网膜+阑尾切除术+腹腔热灌注管放置术”（满意减灭R1）。

左卵巢表面肿物切除术中送冰冻病理：（左侧卵巢）恶性肿瘤，考虑为源于卵巢的低分化腺癌可能性大，核分裂易见，瘤巨细胞多见。

• 术后病理

（1）双侧卵巢及左侧输卵管浆液性腺癌（高级别），侵犯周围纤维组织，并侵犯右侧输卵管浆膜层及宫体浆肌层，一些脉管内可见癌栓，双侧宫旁软组织可见癌，子宫内膜呈增生期改变，宫颈组织呈慢性炎。

（2）（右髂总、右髂内、右髂外、右闭孔、右腹股沟、右腹主、左髂内、左腹主、骶前）淋巴结（3/3、1/2、1/4、4/6、2/3、6/6、1/3、8/9、6/6）转移癌，纤维脂肪组织中可见癌巢浸润。

（3）（腹膜病灶）组织中可见癌巢浸润。闭塞性阑尾炎，浆膜层及肌层可见癌巢浸润；（大网膜）纤维脂肪组织中可见癌巢浸润。

• 术后诊断：卵巢高级别浆液性腺癌ⅢC期。

• 术后治疗方案总结如下。

5次腹腔热灌注+6次静脉化疗。

（1）2017年8月2日行多烯紫杉醇+顺铂腹腔注药化疗。

（2）2017年8月23日及9月14日因多烯紫杉醇过敏（四肢肢端麻木），之后改行吉西他滨+顺铂腹腔注药。

（3）2017年10月10日、11月2日行吉西他滨1400 mg+卡铂600 mg 静脉化疗。

（4）2017年11月29日、12月19日行吉西他滨1200 mg+卡铂450 mg 静脉化疗。

术后第3次化疗肿瘤标记物降至正常，疗效达完全缓解（CR）（CA125正常，影像学无异常），出院后定期复查肿瘤标志物。

复发治疗

2018.9.3 

当地复查CA125为330.4 U/ml，9.25查CA125为653.10 U/ml。

PET-CT：局部未见明显异常结节及代谢灶，双侧腹股沟及右侧回盲部系膜区、腹膜后小淋巴结代谢稍活跃。病灶非孤立性，多发、散在，因此不考虑二次减瘤术。

2018.10.9查CA125为671.9 U/ml，行吉西他滨+卡铂方案化疗。

2018.11.1查CA125为810.2 U/ml，不降反升，出现进展，遂改行聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）+洛铂方案化疗至CR。

维持治疗

基因检测：BRCA1/2(-)。

2019.3.13

开始奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗。贝伐珠单抗使用22个周期后，于2020年5月停用；奥拉帕利至今仍在服用，目前已维持21.5个月。

CA125维持在 5~6 IU/L。

无明显不良反应，偶有皮疹，血液毒性不明显，无肿瘤复发征象。

本例患者于2017年7月19日因“腹胀进行性加重半个月”入院治疗，2017.7.27行R1肿瘤细胞减灭，术后诊断为卵巢高级别浆液性腺癌ⅢC 期。

2017年已有充分的证据显示，腹腔化疗可改善卵巢癌患者的预后（Ⅰ级证据）。特别在美国妇科肿瘤组（GOG）172以及GOG 172试验的二次分析中，研究者发现腹腔化疗给卵巢癌患者带来的生存益处可持续至少10年；每增加1次腹腔化疗，卵巢癌患者的死亡风险可降低12%，对于接受满意细胞减灭术的患者，这一益处尤其显著。

由于可显著改善患者的预后，NCCN、FIGO、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）均已将腹腔化疗作为满意肿瘤细胞减灭术后的晚期卵巢癌的一线治疗方式之一。在2017年腹腔热灌注化疗（HIPEC）属于较新的治疗手段，在国内属于探索阶段，支持HIPEC应用的高质量证据并不多，Ⅱ级证据仅有2项，其他研究多为回顾性资料，存在样本量小、混杂因素多等问题。

经与患者充分沟通，决定行顺铂热灌注化疗。患者共进行了腹腔热灌注治疗+6次静脉治疗，于2017年8月2日行多烯紫杉醇+顺铂腹腔注药化疗。因多烯紫杉醇过敏，患者出现严重的四肢肢端麻木症状，改行吉西他滨+顺铂腹腔注药。2017年10月10日至2017年12月19日，行吉西他滨+卡铂静脉化疗。化疗后达CR，出院后定期复查肿瘤标志物。2018年9月3日复查，影像学和肿瘤标志物均提示患者卵巢癌复发，病灶非孤立性，多发、散在，因此不考虑手术治疗。给予吉西他滨+卡铂发现耐药，更改方案为PLD+洛铂化疗至CR。

患者基因检测诊断为BRCA野生型，且初始治疗后PFI为8.5个月，属于BRCAwt铂敏感复发性卵巢癌。考虑到患者年仅39岁，第一次复发间隔较短，复发转移风险高，遂二线治疗结束后行“奥拉帕利+贝伐珠单抗”双药联合维持治疗，从2019年3月维持至今，PFS已达21.5个月，有效控制了病情，使维持治疗后的无铂间期明显延长，达到初始治疗后PFI的2.5倍。期间已于2020年5月停用贝伐珠单抗，单用奥拉帕利维持治疗。随访CA125检测维持在5~6 IU/L，无明显不良反应，偶有皮疹；血液毒性不明显；无肿瘤复发的征象。由此可见，BRCA野生型铂敏感复发性卵巢癌年轻患者采用奥拉帕利+贝伐珠单抗双药联合维持治疗，能够明显推迟复发，延长生存，改善患者生活质量。

专家点评

张丙忠教授点评

张丙忠，医学博士，主任医师，副教授，中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科主任，博士研究生导师。广东省医师协会妇科肿瘤分会秘书、委员；广东省医学会妇科肿瘤学组委员；广东省精准医学会妇科肿瘤分会委员；广东省妇科微创学会常务委员。

主要研究领域为妇科肿瘤的诊治。

主要专长：宫颈各种病变的手术治疗、宫颈癌综合治疗；卵巢癌的手术、化疗、维持治疗以及免疫治疗等综合治疗；子宫内膜癌的手术、放化疗等综合治疗；复发性和青春期妇科肿瘤的诊治。

国内核心期刊发表论文60余篇，SCI收录论文10篇；主持广东省科学基金2项，广东省药学会基金1项；联合基金2项；参加国家自然科学基金2项。

含铂联合化疗被公认为卵巢癌的标准治疗方案，随着疾病的进程，复发性卵巢癌患者对含铂化疗逐渐耐药、无疾病进展时间逐渐缩短，需要维持治疗延缓患者的疾病进展时间，延长含铂化疗后的无铂间期；对铂敏感复发的卵巢癌患者，在含铂化疗有效后（完全缓解和部分缓解），推荐使用PARP抑制剂进行维持治疗，可显著延长患者的无疾病进展时间。

近年来在卵巢癌维持治疗中最大的进展就是PARP抑制剂，通过PARP抑制剂进行维持治疗有其良好优势。第一，不良反应大部分患者可以耐受，作为口服药，不影响患者生活质量；第二，在疗效方面，确实能为患者带来获益。许多研究表明，PARP抑制剂治疗可以达到明显延长卵巢癌患者的无进展生存期和无铂间期的目的。

随着sutdy 19、SOLO2、OPINION等研究结果的公布（图1），证实了PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗可显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS，目前各大权威指南包括NCCN、ESMO、ESMO-ESGO、中华医学会妇科肿瘤学分会指南均推荐，PARP抑制剂维持治疗为铂敏感复发性卵巢癌标准治疗方案。

Study 19研究是一项奥拉帕利维持治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的Ⅱ期研究，结果显示，奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月（8.4个月 vs. 4.8个月），复发或死亡风险降低65%（HR=0.35，95%CI 0.25~0.49，P＜0.001）。

亚组分析显示，BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月（11.2个月 vs. 4.3个月），复发或死亡风险降低82%（HR=0.18，95%CI 0.10~0.31，P＜0.0001）；BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月（7.4个月 vs. 5.5个月），复发或死亡风险降低46%（HR=0.54，95%CI 0.34~0.85，P=0.0075）。其研究结果让我们看到，奥拉帕利单药维持治疗显著改善了包括non-BRCAm亚组在内的PSR卵巢癌患者的PFS，没有BRCA突变的患者也获得显著的PFS延长。

OPINION研究是一项针对既往接受过二线及以上含铂方案治疗的non-gBRCAm PSR卵巢癌患者采用奥拉帕利单药维持治疗的单臂、Ⅲb期临床研究。其结果显示，对于non-gBRCA铂敏感复发性卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗是一种有效的治疗方式。奥拉帕利维持治疗使non-gBRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者的中位PFS达到9.2个月（95%CI 7.6~10.9）。

72例患者（26%）出现≥3级不良反应事件（AEs），严重不良事件（SAEs）发生率为19%，无AEs相关死亡事件。AEs导致的暂停治疗、减量治疗及停药发生率分别为39%、15%和7%。研究表明，对于non-gBRCA PSR卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗是一种有效的治疗方案，安全性与既往研究相似。

OPINION研究中，与既往其他PARP抑制剂的同类研究数据相比，奥拉帕利安全性更优，3级以上AEs和减量治疗发生率更低，显示了其良好的安全性。对于接受长期治疗的患者，药物安全性无疑是疗效获益的前提，患者必须在可耐受的情况下，才可能持续接受治疗从而获得好的疗效。

基于Study 19研究，奥拉帕利已获批用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，无论BRCA突变与否。OPINION研究则进一步验证了奥拉帕利对于所有铂敏感复发患者的疗效，增强了临床用药的循证证据，进一步完善并夯实了奥拉帕利为BRCA突变阴性PSR卵巢癌患者带来的显著临床获益。

此外，奥拉帕利的PSR卵巢癌适应证已被纳入国家医保目录，药物可及性大大提高，奥拉帕利维持治疗的长期数据也体现了其良好的安全性，让临床医生和患者可以更加放心地选择。

本例患者在二线含铂化疗后开始奥拉帕利+贝伐珠单抗双药联合维持治疗，于今年5月停用贝伐珠单抗，之后仅使用奥拉帕利单药维持治疗，至今PFS已达21.5个月，未出现复发，且无明显不良反应，再一次印证了奥拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌BRCAwt型中的良好疗效和长期用药的安全性，患者可以从奥拉帕利维持治疗中明显获益。

何善阳教授点评

何善阳，教授，广东省人民医院，博士，博士生导师，博士后合作导师，主任医师，华南理工教授，妇科行政主任。中国医师协会妇科微无创协会常务委员；广东省医师协会妇科肿瘤学会副主任委员；广东省生育力保护学会副主任委员；广东省精准医学会分子病理常务委员；广东省医师协会妇科内镜学会委员；广东省医学会妇科肿瘤学会委员；广东省杰出青年医学人才/芝加哥大学访问学者；第三届羊城好医生/岭南名医。

从事妇产科工作20余年；主持国家自然面上及省市级项目十二项，科研经费近千万元。发表论文90余篇，以第一作者或通信作者发表SCI 30余篇，总IF值128.2，总他引236次，最高单引58次。

PARP抑制剂与抗血管生成药物联用时，抗血管生成药物可通过抑制肿瘤血管生成造成肿瘤细胞乏氧状态，导致肿瘤细胞DNA损伤，其中最具细胞毒性的损伤就是DNA双链断裂（DSB），此时DNA复制压力增加，DNA的复制压力通过多种途径下调同源重组修复相关蛋白的表达，如RAD51和BRCA1/2，从而相当于在HRR正常肿瘤中诱导HRD表型。其次，已有证据表明PARP抑制剂可减少血管生成。因此，与抗血管生成药物联用，可能会增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。

铂敏感复发性卵巢癌的一项Ⅱ期研究和初治晚期卵巢癌的一项Ⅲ期研究已证实，PARP抑制剂与抗血管生成剂联合使用时，PARP抑制剂奥拉帕利能够进一步提高非BRCA突变人群的疗效。

奥拉帕利联合西地尼布治疗铂敏感复发卵巢癌患者的II期临床研究表明，联合治疗组患者的PFS显著长于单药治疗组（17.7个月 vs. 9.0个月，P=0.005）。亚组分析发现，gBRCA野生型/未知的患者接受联合治疗后 PFS得到显著改善（16.5个月 vs. 5.7个月，P=0.008），而gBRCA突变型患者的PFS仅有较小趋势的增加（19.4个月 vs. 16.5个月，P=0.16）。专家观点认为，PARP抑制剂奥拉帕利与血管生成抑制剂西地尼布联合应用可明显改善BRCA突变型和BRCA野生型高度浆液性卵巢癌患者的治疗疗效。

一项奥拉帕利联合西地尼布治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的Ⅱ期研究表明，与奥拉帕利单药相比，联合治疗显著延长患者PFS，其亚组分析提示获益主要来自于非BRCA突变组。

研究对象为病理组织学诊断为高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌的铂敏感复发性卵巢癌患者。受试者随机分入奥拉帕利单用组或西地尼布+奥拉帕利联用组，直至疾病进展。

最新结果表明，西地尼布+奥拉帕利联用组的中位PFS仍显著长于奥拉帕利单用组（16.5个月 vs. 8.2个月，HR=0.50；P=0.006）。基于BRCA突变状态的分层分析表明，联合治疗显著改善未知状态或野生型gBRCA患者的PFS（23.7个月 vs. 5.7个月，P=0.002）和OS（37.8个月 vs 23.0个月，P=0.047），但是总研究人口的OS并无显著差异（44.2个月 vs. 33.3个月，HR 0.64；P=0.11）。gBRCA突变患者两组间PFS和OS相似。西地尼布/奥拉帕利联用组最常见的3/4级不良事件仍然是疲劳、腹泻和高血压。

与奥拉帕利单用相比，总的研究人群西地尼布/奥拉帕利联合治疗明显延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS。其中的作用机制尚不明确，可能的解释是抗血管生成治疗引起的缺氧，通过关键修复蛋白的下调导致HRD增强对PARP抑制剂的敏感性。

有趣的是，在没有gBRCA突变的患者中，西地尼布+奥拉帕利联用不仅延长了PFS还显著延长了OS。而在gBRCA突变的患者中没有观察到PFS和OS的改善。这提示双药联用可能会使gBRCA野生型患者比胚系BRCA突变而存在HRD的患者获益更大，而后者已经从奥拉帕利的单一疗法中获益。

PAOLA-1/ENGOT-ov25研究是一项大型Ⅲ期临床研究，纳入的是新诊断的FIGOⅢ~Ⅳ期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌，经含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗后，获NED（无瘤状态）、CR和PR的患者，不论BRCA突变状态如何，接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗的双药维持治疗，并与单药贝伐珠单抗维持治疗对比，旨在明确奥拉帕利联合贝伐珠单抗双药维持治疗可否进一步改善患者的PFS。

其主要终点结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，与贝伐珠单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗可使患者的中位PFS延长至22.1个月，贝伐珠单抗单药维持治疗组的PFS为16.6个月，双药联合可降低疾病进展和死亡风险41%（HR=0.59，95%CI 0.49~0.72；P＜0.0001）。

基于肿瘤组织BRCA突变状态进行的PFS亚组分析显示，BRCA突变患者奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗或贝伐珠单抗单药维持治疗患者的中位PFS分别为37.2个月和21.7个月（HR=0.31），非BRCA突变患者两组的中位PFS分别为18.9个月和16.0个月（HR=0.71）。PAOLA-1研究表明，在标准的贝伐珠单抗一线维持治疗中加入奥拉帕利，能够显著改善ITT人群的PFS。而奥拉帕利与贝伐珠单抗联合使用的安全性和耐受性良好，生活质量无显著影响。

PAITC研究对PARP抑制剂单药或联合贝伐珠单抗或贝伐珠单抗在新诊断卵巢癌维持治疗人群中进行了间接比较。采用倾向权重匹配PRIMA研究中患者的基线特征。根据已发表的PFS曲线重建PRIMA研究数据集。将两个数据集合并，采用加权Cox回归和Kaplan-Meier法评估疗效。对所有患者（未进行生物标志物区分）和HRD阳性（截断值为42分)亚组患者进行PAITC分析。

研究得出，对新诊断的晚期卵巢癌患者，无论在未进行生物标志物区分的全人群还是HRD阳性人群中，相较于PARP抑制剂单药，奥拉帕利联合贝伐珠单抗可显著延长患者的PFS。作为继SOLO-1研究之后的第二项奥拉帕利一线维持治疗晚期卵巢癌患者的阳性Ⅲ期试验，PAOLA-1研究数据经过本次二次分析，仍与原研究结果高度一致。也就是说，不囿于BRCA突变患者，即无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利联合贝伐珠单抗在全人群中均有明显获益，尤其是在HRD阳性人群PFS达到37.2个月，超过3年。

奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗，在提高疗效、扩大获益人群的同时，安全性也应得到关注。PARP抑制剂联合抗血管生成药物与PARP抑制剂单药类似，AE以轻度或中度为主，且大部分AE可通过停药、对症治疗、减量等方法得到控制。

本例患者为BRCAwt铂敏感复发性卵巢癌，使用奥拉帕利+贝伐珠单抗二线维持治疗13个月后，至今仍继续使用奥拉帕利单药维持治疗，PFS已达21.5个月，CA125维持在5~6 IU/L，无明显不良反应，且无复发征象，表明对于高肿瘤负荷+高复发风险的BRCAwt铂敏感复发性卵巢癌患者，奥拉帕利与血管生成抑制剂联合使用，能够进一步提高非BRCA突变人群的疗效，安全性与耐受性方面也有较好的表现。相信未来随着更多数据的公布，PARP联合不同靶向药物的研究，将会为患者提供更多的选择。